Special

Maatwerk bij de behandeling van ALK-positieve NSCLC-patiënten

NTVO - 2020, nummer Targeted therapies special, december 2020

dr. T. van Harn

Een ALK-genherschikking komt – als drivermutatie – voor bij 3–5% van de patiënten met gevorderd nietkleincellig longcarcinoom (‘non-small cell lung cancer’, NSCLC).1 Sinds de introductie van de eerstegeneratie ALK-tyrosinekinaseremmer (‘tyrosine kinase inhibitor’, TKI) crizotinib zijn er meer selectieve en tot het centraal zenuwstelsel doordringende tweede- (ceritinib, alectinib en brigatinib) en derdegeneratie (lorlatinib) middelen beschikbaar en is er meer bekend over ALK-TKI-resistentiemechanismes. In dit korte overzichtsartikel wordt ingegaan op hoe deze ontwikkelingen invloed hebben op de keuze wanneer welke ALK-TKI in te zetten bij NSCLC-patiënten.

Lees verder

Combinatietherapie bij gemetastaseerd BRAF-gemuteerd melanoom: het beste van twee werelden?

NTVO - 2020, nummer Targeted therapies special, december 2020

dr. M. Dooper

Voor patiënten met BRAF-gemuteerd, gemetastaseerd melanoom zijn er twee behandelopties: een combinatie van een BRAF-remmer en een MEK-remmer (doelgerichte therapie) of immuuntherapie. Mogelijk leidt het combineren van beide opties tot (nog) langere overleving. Hoe de ideale combinatie er precies uitziet is echter nog onduidelijk.

Tien jaar geleden zag de toekomst voor mensen met (niet-resectabel) lokaal gevorderd of gemetastaseerd (stadium III/IV) melanoom er uiterst somber uit. De enige optie was chemotherapie met dacarbazine, een behandeling met een responspercentage van circa 10% en een mediane algehele overleving (‘overall survival’, OS) van 6 tot 8 maanden. Dat jaar zorgen echter twee publicaties voor nieuwe hoop. Behandeling met de CTLA4-remmer ipilimumab bleek bij ruim 20% van de patiënten tot een langdurige overleving te leiden, dat wil zeggen meer dan 2 jaar.1 Daarnaast vertoonden 26 van de 32 patiënten met BRAF-gemuteerd, gemetastaseerd melanoom een partiële of complete respons op een behandeling met het middel PLX4032, inmiddels bekend als de BRAF-remmer vemurafenib.2 Een jaar later werden de eerste positieve resultaten van een fase III-studie met vemurafenib gepubliceerd.3

Weer een paar jaar later brak het tijdperk aan van de combinatiebehandelingen. Recidiefvorming bij behandeling met vemurafenib bleek uitgesteld te kunnen worden door een MEK-remmer aan de behandeling toe te voegen.4 Waarna meer studies met andere combinaties van een BRAF- en MEK-remmer werden gestart. En ook het toevoegen van de PD1-remmer nivolumab aan ipilimumab, leidde tot een betere overleving dan ipilimumab monotherapie.5 Anno 2020 is van diverse van deze combinatiestudies bekend hoe de overleving op de lange termijn er uitziet. Bij behandeling met de combinatie ipilimumab plus nivolumab, bijvoorbeeld, is 52% van de patiënten na vijf jaar nog in leven.6 Gepoolde data van twee fase III-studies met de combinatie dabrafenib plus trametinib, COMBI-d en COMBI-v, laten een vijfjaarsoverleving van 34% zien.7 Behandeling met de combinatie vemurafenib plus cobimetinib leidde in de coBRIM-studie tot een overleving van 35% na vier jaar.8 In de meest recente update van de COLUMBUS-studie is overleving na drie jaar bij behandeling met encorafenib plus binimetinib 47%.9

Het beste van twee werelden?

Voor patiënten met BRAF-gemuteerd melanoom, ongeveer de helft van alle melanoompatiënten, zijn en er nu dus twee behandelopties: doelgerichte therapie met een combinatie van een BRAF-remmer en een MEK-remmer of immuuntherapie (monotherapie met een PD(L)1-remmer of de combinatie nivolumab plus ipilimumab). Behandeling met BRAF/MEK-remmers leidt bij veel patiënten tot een snelle respons maar de respons is vaak niet van heel lange duur. Andersom duurt het bij immuuntherapie enige tijd voordat de respons (bij een deel van de patiënten) op gang komt maar bij deze patiënten wel langdurig aanhoudt. Kenmerkend voor de overlevingscurves bij immuuntherapie is immers de ‘staart’ die na enkele jaren ontstaat. Leg je de overlevingscurves van beide behandelopties op elkaar dan kruisen de curves elkaar. De eerste pakweg 6 maanden levert BRAF/MEK-remming de beste overleving op, daarna de (combinatie) immuuntherapie.10 Dit inzicht heeft de vraag opgeroepen of het combineren van beide therapieën mogelijk kan leiden tot ‘the best of both worlds’. Een behandeling met een snelle respons, een hoge responskans, èn een langdurige respons. De hypothese hierbij is dat de BRAF/MEK-remming niet alleen leidt tot een snelle respons bij veel patiënten, maar ook door het vrijkomen van tumorantigenen tijdens die vroege respons het micromilieu van de tumor zodanig verandert dat de immuuntherapie meer kans van slagen heeft. Recent zijn de eerste uitkomsten gepresenteerd en/of gepubliceerd van een aantal van dergelijke combinatiestudies.

Pembrolizumab, dabrafenib en trametinib

Om te beginnen twee studies die de PD1-remmer pembrolizumab combineren met de BRAF/MEK-remmers dabrafenib en trametinib: Keynote-022 en IMPemBra. In de gerandomiseerde fase II Keynote-022-studie zijn 120 patiënten met niet eerder systemisch behandeld BRAF-gemuteerd melanoom gerandomiseerd naar een behandeling met dabrafenib (150 mg tweemaaldaags) plus trametinib (2 mg eenmaaldaags) plus placebo – de doubletarm – of dabrafenib plus trametinib plus pembrolizumab (2 mg/kg eenmaal per 3 weken) – de tripletarm. De mediane progressievrije overleving (‘progression-free survival’, PFS) bedroeg in de tripletarm 16,0 maanden (95%-BI: 8,6–21,5) tegenover 10,3 maanden (95%-BI: 7,0–15,6) in de doubletarm (HR [95%-BI]: 0,66 [0,40–1,07]; p=0,043).11 Vanwege de vooraf vastgestelde drempelwaarde voor significantie (p=0,025) was dit verschil niet statisch significant. De mediane duur van de response bedroeg in de tripletarm 18,7 maanden (95%-BI: 10,1–22,1) en 12,5 maanden (95%-BI: 6,0–14,1) in de doubletarm. In de tripletarm werden meer bijwerkingen graad 3–5 waargenomen dan in de doubletarm: 70,0% versus 45,0%.

De hoge mate van toxiciteit in de tripletarm – die ook is gezien in eerdere studies waarin immuuntherapie gelijktijdig werd toegediend met BRAF/MEK-remmers – heeft ertoe geleid dat in de (Nederlandse) IMPemBrastudie de drie middelen op een andere manier zijn gecombineerd. In deze fase II-studie zijn 32 patiënten met therapie-naïef, BRAF-gemuteerd melanoom gedurende zes weken behandeld met pembrolizumab (200 mg eenmaal per drie weken).12 Aansluitend werden de patiënten gerandomiseerd naar continueren van pembrolizumab gedurende maximaal 2 jaar (cohort 1), hieraan gedurende twee weken toegevoegd dabrafenib (150 mg tweemaaldaags) plus trametinib (2 mg eenmaaldaags) (cohort 2), hieraan gedurende vier weken toegevoegd dabrafenib plus trametinib (cohort 3) of hieraan gedurende zes weken toegevoegd dabrafenib plus trametinib. Na een mediane follow-up van 17,4 maanden bedroeg de mediane PFS 10,6 maanden voor de patiënten in cohort 1 tegenover 27,0 maanden voor de patiënten in de overige drie cohorten (gepoolde uitkomst). Het responspercentage op week 18 bedroeg 62%, 75%, 75% en 50% in respectievelijk cohort 1, cohort 2, cohort 3 en cohort 4. Het percentage patiënten met bijwerkingen graad 3–4 bedroeg respectievelijk 12%, 12%, 50% en 62% in cohort 1, cohort 2, cohort 3 en cohort 4. Op basis daarvan concluderen de onderzoekers dat een korte toevoeging van BRAF/MEK-remmers aan immuuntherapie beter verdraagbaar is dan continu geven van de combinatie.

SECOMBIT-studie

De opzet van de SECOMBIT-studie lijkt enigszins op dat van de IMPemBra-studie. Met dit verschil dat in de SECOMBIT-studie de behandeling met de BRAF/MEK-remmers en de immuuntherapie in verschillende volgordes na elkaar werden gegeven. De naam van deze fase II-studie staat dan ook voor ‘SEquential COMbo Immuno and Targeted therapy’. In de studie zijn 251 patiënten met therapie-naïef, gemetastaseerd, BRAF-gemuteerd melanoom 1:1:1 gerandomiseerd naar drie behandelarmen. Patiënten in behandelarm A (n=69) kwamen in aanmerking voor een behandeling met “Combo T”, dat wil zeggen encorafenib plus binimetinib tot aan ziekteprogressie, gevolgd door immuuntherapie met nivolumab plus ipilimumab tot aan de tweede progressie. Patiënten in behandelarm B (n=71) kwamen in aanmerking voor een behandeling met “Combo I”, dat wil zeggen nivolumab plus ipilimumab tot aan progressie, gevolgd door encorafenib plus binimetinib tot aan de tweede progressie. Patiënten in behandelarm C (n=69) kwamen in aanmerking voor de “Sandwich”-behandeling, dat wil zeggen encorafenib plus binimetinib gedurende 8 weken en aansluitend nivolumab plus ipilimumab tot aan progressie, gevolg door opnieuw encorafenib plus binimetinib tot aan de tweede progressie. Voor alle patiënten gold: encorafenib 450 mg eenmaaldaags; binimetinib 45 mg tweemaaldaags; nivolumab 1 mg/kg per 3 weken gecombineerd met ipilimumab 3 mg/kg per drie weken gedurende 4 cycli en vervolgens nivolumab 3 mg/kg iedere twee weken.

Na een mediane follow-up van 17,5 maanden bedroeg de mediane PFS 15,8 maanden (95%-BI: 9,5–22,2), 7,2 maanden (95%-BI: 3,2–11,3) en 11,4 maanden (95%-BI: 7,2–15,5) voor respectievelijk arm A, arm B en arm C.13 Na 1 jaar follow-up was het percentage patiënten zonder (eerste) ziekteprogressie het hoogst in arm A: 60% (95%-BI: 48–72) tegenover 43% (95%-BI: 31–55) in arm B en 46% (95%-BI: 34–58) in arm C. Na 2 jaar follow-up was dit verschil verdwenen: 35% (95%-BI: 21–49) in arm A, 38% (95%-BI: 26–50) in arm B en 39% (95%-BI: 27–51) in arm C. Het responspercentage was in behandelarm B duidelijk lager dan de twee andere behandelarmen: 45,1% (95%-BI: 33,5–53,6) tegenover 82,6% (95%-BI: 73,7–91,6) in arm A en 78,3% (95%-BI: 68,5–88,0) in arm C. Wel was de mediane duur van de respons in arm B langer dan die in de twee andere behandelarmen: 17,8 maanden (95%-BI: 10,5–25,1), niet bereikt en 9,8 maanden (95%-BI: 0,8–18,8) in respectievelijk arm A, arm B en arm C. Ook was het percentage gemelde bijwerkingen (graad 3–4) het hoogste in behandelarm B: 54% tegenover 28% en 32% in respectievelijk arm A en arm C. Het percentage patiënten dat na twee jaar follow-up nog geen tweede progressie vertoont (totale PFS) is het hoogste in arm C: 62% (95%-BI: 50–74), tegenover 58% (95%-BI: 45–71) in arm B en 48% (95%-BI: 33–63) in arm B. Deze uitkomsten zijn echter wegens de lage aantallen patiënten op dit tijdstip nog niet matuur, evenals de uitkomsten van de primaire uitkomstmaat van de studie, de OS.

Atezolizumab, vemurafenib en cobimetinib

De fase III IMspire150-studie onderzoekt het klinisch effect en de ernst van de bijwerkingen van het toevoegen van de PD-L1-remmer atezolizumab aan de BRAF/MEK-remmers vemurafenib en cobimetinib. Hiertoe zijn 514 patiënten met therapie-naïef, BRAF-gemuteerdstadiumIII/IVmelanoom1:1gerandomiseerd naar een behandeling met atezolizumab (850 mg eenmaal per twee weken) plus vemurafenib (960 mg/dag) plus cobimetinib (60 mg/dag) – de tripletarm – of vemurafenib plus cobimetinib (doubletarm).14 Een interimanalyse van de uitkomsten laat zien dat na een mediane follow-up van 18,9 maanden de mediane PFS in de tripletarm 15,1 maanden bedraagt tegenover 10,6 maanden in de doubletarm (HR [95%-BI]: 0,78 [0,63–0,97]; p=0,025). De mediane duur van de respons was 21,0 maanden in de tripletarm tegenover 12,6 maanden in de doubletarm. Na 12 maanden vertoonde nog 69,8% van de patiënten in de tripletarm een respons en 50,8% van de patiënten in de doubletarm. Ernstige, therapiegerelateerde bijwerkingen kwamen in beide armen ongeveer evenveel voor: bij 33,5% van de patiënten in de tripletarm en bij 28,8% van de patiënten in de doubletarm. In de tripletarm staakten 12,6% van de patiënten de behandeling wegens toxiciteit, in de doubletarm 15,7%. Een aanvullend onderzoek naar de invloed van de behandeling op de kwaliteit van leven liet zien dat deze in de eerste weken na de start van de behandeling bij de patiënten in de tripletarm lager is dan die bij de patiënten in de doubletarm, maar dat dit verschil na 10 weken weer verdwenen is.15 Op basis van deze eerste uitkomsten van de IMspire150-studie concluderen de onderzoekers dat het toevoegen van atezolizumab aan vemurafenib en cobimetinib bij patiënten met BRAF-gemuteerd, stadium III/IV melanoom veilig is en leidt tot een toename van de responsduur en PFS.

Spartalizumab, dabrafenib en trametinib

De fase III COMBI-i-studie onderzocht weer een andere combinatie van immuuntherapie en BRAF/MEK-remming, namelijk de PD1-remmer spartalizumab en de BRAF/MEK-remmers dabrafenib en trametinib. In de studie zijn 532 patiënten met therapie-naïef, BRAF-gemuteerd stadium III/IV-melanoom 1:1 gerando-miseerd naar een behandeling met spartalizumab (400 mg, eenmaal per 4 weken) plus dabrafenib (150 mg tweemaaldaags) plus trametinib (2 mg eenmaaldaags) – de tripletarm – of een behandeling met placebo plus dabrafenib plus trametinib. De primaire uitkomstmaat van de studie was PFS (volgens RECIST 1.1) waarbij de drempel voor significantie op p=0,025 (HR: 0,801) was gesteld. De mediane PFS bedroeg in de tripletarm 16,2 maanden (95%-BI: 12,7–23,9) en in de doubletarm 12,0 maanden (95%-BI: 10,2–15,4); HR: 0,820 (95%-BI: 0,665–1,027); p=0,042 (niet-significant).16 Na 12 maanden waren nog 58% van de patiënten in de tripletarm progressievrij en 50% van de patiënten in de doubletarm. Na 24 maanden waren deze percentages respectievelijk 44% en 36%. In de analyse van de OS is in beide behandelarmen de mediane OS nog niet bereikt. Na 12 maanden zijn er van de patiënten in de tripletarm nog 84% in leven, tegenover 79% van de patiënten in de doubletarm. Na 24 maanden zijn dat er respectievelijk 65% en 62% (HR: 0,785; niet formeel getest aangezien er geen significant verschil is waargenomen ten aanzien van de primaire uitkomstmaat van de studie). Het percentage patiënten dat een respons op de behandeling vertoonde was in de tripletarm 68,5% (19,9% complete respons, 48,8% partiële respons) en in de doubletarm 64,2% (17,7% complete respons, 46,4% partiële respons). Bij behandeling met het triplet was vaker een dosisreductie nodig dan bij behandeling met het doublet.

Lees verder

De groeiende rol van PARP-remmers bij ovariumcarcinoom

NTVO - 2020, nummer Targeted therapies special, december 2020

dr. M. Dooper , dr. W. Nanhoe

Onderhoudstherapie met PARP-remmers vormt sinds enkele jaren een nieuwe behandeloptie voor vrouwen met ovariumcarcinoom. Hier wordt een kort overzicht geschetst van het werkingsmechanisme ervan en de geleidelijke uitbreiding van de indicatie.

Alhoewel de Franse arts Paul Broca al in 1896 een stamboom beschreef van een familie waarin veel borstkanker voorkwam, duurde het tot 1990 voordat de Amerikaanse professor Mary-Claire King en haar collega´s aantoonden dat er inderdaad een gen op chromosoom 17 aanwezig is dat, indien gemuteerd, de draagsters een sterk verhoogde kans bezorgt op het krijgen van borstkanker, en naar later bleek ook ovariumcarcinoom.1 Enkele jaren later werd ook op chromosoom 13 een gen gevonden dat in gemuteerde vorm de kans op het – reeds op jonge leeftijd – krijgen van borstkanker en ovariumcarcinoom vergroot.2 Deze genen kennen we sindsdien onder de namen BRCA1 en BRCA2. Een vrouw met een BRCA1-mutatie heeft een risico van 60–80% om in haar leven borstkanker te krijgen en 35–45% kans op ovariumcarcinoom. Bij een BRCA2-mutatie zijn deze percentages respectievelijk 60–80% en 10–20%.3 BRCA-mutaties zijn verantwoordelijk voor 5–10% van alle borstkankers en circa 15% van alle ovariumcarcinomen in Nederland. De primaire behandeling van ovariumcarcinoom bestaat uit het chirurgisch verwijderen van zoveel mogelijk tumormateriaal in combinatie met platinumbevattende chemotherapie (meestal carboplatine plus paclitaxel). Het overgrote deel van de patiënten ontwikkelt echter na enige tijd een recidief. Een palliatieve behandeling met platinumbevattende chemotherapie is dan een optie.

PARP-inhibitie

Sinds enige jaren is er een nieuwe medicamenteuze optie voor de behandeling van ovariumcarcinoom, gebaseerd op de remming van poly (ADP-ribose) polymerase (PARP). PARP is een eiwit dat betrokken is bij het repareren van DNA-schade. In de celkern bindt PARP aan met name breuken in het enkelstrengs-DNA, die ofwel spontaan ontstaan of onder invloed van radiotherapie en/of chemotherapie. De binding van PARP aan de breuk activeert een groep andere eiwitten – het ‘base excision repair complex’ – die de enkelstrengsbreuk in het DNA kunnen repareren. Door de werking van PARP in de tumorcel te blokkeren met behulp van een PARP-remmer blijft de enkelstrengsbreuk aanwezig in het DNA. Dit leidt na duplicatie van het DNA bij de celdeling tot een dubbelstrengs DNA-breuk. Cellen beschikken over een ander complex van eiwitten dat via zogeheten homologe recombinatie dergelijke dubbelstrengsbreuken in het DNA kan repareren. Onder andere de eiwitten BRCA1 en BRCA2 maken deel uit van dit reparatiecomplex. Cellen met een (genetisch bepaald) defect in een of meer eiwitten van dit homologe recombinatiecomplex, zogenoemde homologe recombinatie deficiënte (HRD) cellen, zijn dus niet in staat de dubbelstrengsbreuken te repareren en kunnen niet overleven. Dit maakt HRD-cellen gevoelig voor een behandeling met PARP-remmers.4

Klinische toepassingen

De eerste klinische toepassing van een PARP-remmer die door de EMA en FDA werd goedgekeurd was onderhoudsbehandeling met olaparib bij vrouwen met gerecidiveerd, platinumgevoelig BRCA-gemuteerd ovariumcarcinoom, nadat een fase II-studie had aangetoond dat onderhoudsbehandeling met olaparib bij hen leidde tot een significante toename van de progressievrije overleving (‘progression-free survival’, PFS).5 De mediane PFS van BRCA-gemuteerde patiënten was in deze studie 11,2 maanden met olaparib versus 4,3 maanden met placebo (HR [95%-BI]: 0,18 [0,10–0,31]; p<0,0001); voor patiënten met wild-type BRCA was de mediane PFS respectievelijk 7,4 maanden en 5,5 maanden (HR [95%-BI]: 0,54 [0,34–0,85]; p=0,0075). Een geüpdatete analyse toonde na een follow-up van minimaal 5 jaar geen verschil aan tussen de behandelgroepen met betrekking tot de mediane algehele overleving (‘overall survival’, OS) in de totale studiepopulatie (HR [95%-BI]: 0,73 [0,55–0,96]; p=0,025); vergelijkbare bevindingen werden gezien bij patiënten met gemuteerde BRCA (HR [95%-BI]: 0,62 [0,41–0,94];p=0,19) en wild-type BRCA (HR [95%-BI]: 0,83 [0,55–1,24]; p=0,37).6 In de later uitgevoerde fase III-studie SOLO-2 bij alleen BRCA-gemuteerde patiënten bleek de mediane PFS ook na een langere follow-up met olaparib hoger dan met placebo (19,1 maanden versus 5,5 maanden; HR [95%-BI]: 0,30 [0,22–0,41]; p<0•0001). De immature OS-data waren ten tijde van deze analyse nog steeds niet significant verschillend tussen de groepen (HR [95%-BI]: 0,80 [0,50–1,31]; p=0,43).7

Latere studies leidden tot de toelating van de PARP-remmers niraparib en rucaparib en tot een uitbreiding van de indicatie: ook vrouwen met gerecidiveerd, platinumgevoelig wildtype BRCA-ovariumcarcinoom komen nu in aanmerking voor onderhoudstherapie met een PARP-remmer. In een fase III-studie resulteerde onderhoudsbehandeling met niraparib bij patiënten met een gerecidiveerd platinumgevoelig hooggradig sereus ovariumcarcinoom, tubacarcinoom of primair peritoneaal carcinoom, al dan niet met een BRCA-mutatie, in een significant verlengde PFS.8 In het BRCA-gemuteerde cohort was de mediane PFS 21,0 maanden met niraparib versus 5,5 maanden met placebo (HR [95%-BI]: 0,27 [0,17–0,41]; p<0,001) en in het niet-BRCA-gemuteerde cohort was dit respectievelijk 9,3 versus 3,9 maanden (HR [95%-BI]: 0,45 [0,34–0,61]; p<0,001). De mediane PFS van patiënten met een HRD-positieve tumor met wildtype BRCA was in deze studie met 9,3 maanden ook langer in de niraparibgroep vergeleken met 3,7 maanden in de placebogroep (HR [95%-BI]: 0,38 [0,23–0,63]; p<0,001).

In de ARIEL3-studie werd een andere PARP-remmer, rucaparib, als onderhoudsbehandeling onderzocht bij patiënten met een gerecidiveerd platinumgevoelig hooggradig sereus of endometrioïd ovariumcarcinoom en een BRCA-mutatie.9 Deze behandeling leidde bij BRCA-gemuteerde patiënten tot een PFS van 16,6 maanden versus 5,4 maanden met placebo (HR [95%-BI]: 0,23 [0,16–0,34]; p<0,0001). In de subgroep van patiënten met wildtype BRCA en hoog genomisch verlies van heterozygositeit was de PFS 9,7 maanden met rucaparib vergeleken met 5,4 maanden met placebo (HR [95%-BI]: 0,44 [0,29–0,66]; p<0•0001); voor wildtype BRCA met laag genomisch verlies van heterozygositeit was de PFS respectievelijk 6,7 maanden en 5,4 maanden (HR [95%-BI]: 0,58 [0,40–0,85]; p=0,0049).

Laatste ontwikkelingen

Recent is de onderhoudsbehandeling met PARP-remmers bij vrouwen met nieuw gediagnosticeerd ovariumcarcinoom, die een respons vertonen op de eerstelijns platinumbevattende chemotherapie, verder uitgebreid op basis van 2 fase III-studies. In de SOLO1-studie werd onderhoudsbehandeling met olaparib onderzocht bij patiënten met een BRCA-mutatie.10 Na een mediane follow-up van 4,8 jaar met olaparib en 5,0 jaar met placebo was de mediane PFS respectievelijk 56 maanden en 14 maanden (HR [95%-BI]: 0,33 [0,25–0,43]).11

In de fase III-studie PRIMA werden ook patiënten met nieuw gediagnosticeerd gevorderd ovariumcarcinoom geïncludeerd, maar dit betrof zowel patiënten met als zonder vastgestelde BRCA-mutatie.12 In deze studie werd niraparib vergeleken met placebo. De mediane PFS in de algehele studiepopulatie was 13,8 maanden met niraparib versus 8,2 maanden met placebo (HR [95%-BI: 0,62 [0,50–0,76]; p<0,001). In de subgroep van patiënten met een BRCA-mutatie was de mediane PFS respectievelijk 22,1 maanden en 10,9 maanden (HR [95%-BI]: 0,40 [0,27–0,62]). Ook in de subgroep van patiënten zonder een BRCA-mutatie was de mediane PFS beter met niraparib vergeleken met placebo (19,6 maanden versus 8,2 maanden; HR [95%-BI]: 0,50 [0,31–0,83]). Tot slot was de mediane PFS in de subgroep van HRD-patiënten respectievelijk 8,1 maanden en 5,4 maanden (HR [95%-BI]: 0,68 [0,49–0,94]).12

Op grond van deze studies en de betreffende studiepopulaties heeft de EMA ook deze indicatie voor het gebruik van olaparib en niraparib goedgekeurd. Bij olaparib gaat het hierbij om patiënten met BRCA-gemuteerd ovariumcarcinoom, bij niraparib om ovariumcarcinoom ongeacht de BRCA-status. Vanwege de verschillen in de studiepopulaties in de genoemde eerstelijnsstudies, is het echter niet mogelijk om de studieresultaten met betrekking tot de PFS direct met elkaar te vergelijken.

Interview

“Voor het eerst in jaren een behandeling met grote impact.”

Dr. Cor de Kroon is sectiehoofd gynaecologische oncologie in het LUMC en tevens lid van de Commissie Richtlijnen Gynaecologische Oncologie. De Kroon schijnt zijn licht op deze ontwikkelingen op het gebied van ovariumcarcinoom.

Welke patiënten komen in de dagelijkse praktijk in aanmerking voor behandeling met een PARP-remmer?

PARP-remmers zijn momenteel geregistreerd als onderhoudsbehandeling, dus nadat de chemotherapie is afgerond, voor vrouwen met een platinumgevoelig gerecidiveerd ovariumcarcinoom. Daarnaast kan het worden ingezet bij vrouwen met een BRCA1/2-mutatie (een kiembaanmutatie of een somatische mutatie) en een nieuw gediagnosticeerd ovariumcarcinoom, die reeds eens respons vertoonden op platinumbevattende chemotherapie.

Wat is de impact van de groeiende rol van PARP-remmers voor patiënten met ovariumcarcinoom?

Met de komst van PARP-remmers hebben we voor het eerst in jaren een nieuwe behandeling die echt grote impact heeft op de (progressievrije) overleving van vrouwen met ovariumcarcinoom. Dat is van groot belang, want de afgelopen decennia was de overleving nauwelijks verbeterd. Met de komst van PARP-remmers is de prognose van vrouwen met een ovariumcarcinoom nu echter substantieel verbeterd.

Hoe verwacht u dat de behandeling van ovariumcarcinoom zich in de toekomst verder zal gaan ontwikkelen?

Persoonlijk denk ik dat de timing van de operatie zal veranderen en we steeds meer zullen starten met chemotherapie. Bij voldoende respons zal dan steeds uitgebreider worden geopereerd, waarbij – na succesvolle debulking – HIPEC (hypertherme intraperitoneale chemotherapie) standaardonderdeel van de behandeling zal worden. Daarnaast verwacht ik dat de chirurgie weer een onderdeel zal worden van de behandeling van vrouwen met gerecidiveerd ovariumcarcinoom, mogelijk zelfs met nog een keer HIPEC in geval van een platinumgevoelig recidief. Door het gebruik van tumorspecifieke kleurstoffen kunnen tumorcellen tijdens de operatie met behulp van een speciale camera beter worden geïdentificeerd en dus beter worden verwijderd. In het kader van systemische therapie zal immuuntherapie een grote rol gaan spelen. Momenteel worden er al tumorspecifieke T-cellen geïsoleerd met behulp van een biopt uit de tumor, in het laboratorium opgekweekt en teruggegeven. Ongetwijfeld zullen er meer doelgerichte behandelingen, zoals PARP-remmers, beschikbaar komen. Een laatste, veelbelovende innovatie is het testen van de gevoeligheid van de tumor op de verschillende behandelingen. Op die manier kan de meest geschikte behandeling worden gekozen. Tot nu toe moet je altijd tenminste 2 of 3 kuren wachten om te kunnen beoordelen of de tumor gevoelig is voor de behandeling. Kortom, ik denk dat er na jaren zonder echte vooruitgang, de komende jaren kleine stapjes gezet zullen worden met betrekking tot verbetering van behandeling van ovariumcarcinoom.
 

Dit artikel kwam onafhankelijk tot stand en werd mede mogelijk gemaakt door GSK.

Lees verder

Behandelopties bij lokaal gevorderd of gemetastaseerd HR-positief, HER2- negatief mammacarcinoom met een PIK3CA-mutatie

NTVO - 2020, nummer Targeted therapies special, december 2020

dr. J. Beekwilder

De PI3K-remmer alpelisib is op basis van positieve resultaten uit de SOLAR-1-studie toegevoegd aan het behandelarsenaal van de oncoloog voor de behandeling van patiënten met een HR-positief/HER2-negatief mammacarcinoom met een PIK3CA-mutatie. Dr. Monique Bos, internist-oncoloog in het Erasmus MC laat haar licht schijnen over de ontwikkelingen in de behandeling van deze groep patiënten.

Lees verder

Het belang van moleculair testen op BRAF-mutaties bij gemetastaseerd colorectaal carcinoom

NTVO - 2020, nummer Targeted therapies special, december 2020

dr. J. Blokken , dr. W. Nanhoe

Vanwege de beperkte effectiviteit van de huidige behandelopties voor patiënten met een BRAFV600E-gemuteerd gemetastaseerd colorectaal carcinoom (mCRC), treedt ziekteprogressie vaak snel op en blijft de prognose voor deze groep van patiënten erg slecht. In de BEACON-CRC-studie werd aangetoond dat behandeling van BRAFV600E-gemuteerd mCRC met encorafenib en cetuximab, met of zonder binimetinib, bij voorbehandelde patiënten significant betere uitkomsten gaf vergeleken met de standaard behandeling. Deze resultaten leidden onlangs tot Europese goedkeuring van de combinatie encorafenib-cetuximab voor deze indicatie. Hierdoor is het belang van moleculaire testen, waaronder BRAF, voorafgaand aan de eerstelijnsbehandeling met systeemtherapie alleen maar groter geworden.

Lees verder

TRK-remmers voor de behandeling van NTRK-genfusie gedreven tumoren

NTVO - 2020, nummer Targeted therapies special, december 2020

dr. W. Nanhoe

TRK-remmers zijn werkzaam bij solide tumoren met een NTRK-genfusie, ongeacht de histologie en lokalisatie van de tumor. Door de pan-tumor indicatie die onlangs is toegekend aan de TRK-remmer larotrectinib is het nu ook klinisch relevant om NTRK-genfusies accuraat en efficiënt vast te stellen bij patiënten met fusiegedreven geavanceerde of gemetastaseerde tumoren. Dr. Astrid Eijkelenboom, klinisch moleculair bioloog in het Radboudumc, gaat verder in op deze ontwikkelingen.

Lees verder

IN GESPREK MET: drs. Nasirah Atiq, hematoloog in opleiding, Erasmus MC

NTVO - 2020, nummer COVID special, september 2020

drs. N. Atiq

Lees verder
X