therapie actueel

Neoadjuvante immuuntherapie bij de behandeling van patiënten met stadium III-melanoom

SAMENVATTING

De overleving van patiënten met gemetastaseerd melanoom is de afgelopen jaren enorm verbeterd door de introductie van systemische immuun- en doelgerichte therapieën. Nu de meerwaarde van deze middelen is vastgesteld bij patiënten met stadium IV-ziekte en meer recent ook als adjuvante behandeling na chirurgie voor patiënten met stadium III-ziekte, wordt de effectiviteit onderzocht in de neoadjuvante setting. Met name de combinatie van ipilimumab en nivolumab is zeer effectief gebleken. Na twee kuren combinatietherapie bereikt meer dan driekwart van de patiënten een pathologische respons (<50% vitale tumorcellen) en het behalen van een pathologische respons lijkt een goede voorspeller te zijn voor uitkomsten op de langere termijn. Helaas is het aantal recidieven in de subgroep van patiënten die niet goed reageert op neoadjuvante therapie met ipilimumab en nivolumab hoog (ongeveer tweederde van de patiënten). Dit benadrukt het belang van onderzoek naar voorspellende biomarkers voor respons en het testen van nieuwe combinaties van therapieën in de subgroep van patiënten bij wie een slechte respons wordt verwacht.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2020;17:109–14)

Protonradiotherapie

SAMENVATTING

Protonentherapie is een vorm van bestraling die gezonde weefsels nog beter spaart dan de huidige moderne fotonenbestraling en is sinds 2018 in Nederland beschikbaar. Protonentherapie wordt toegepast bij standaardindicaties, waaronder kindertumoren, schedelbasistumoren en oogtumoren. Daarnaast zijn er indicaties volgens de zogenoemde ‘model-based’ benadering, waarbij op basis van een dosisreductie op normale weefsels een vermindering van complicaties wordt verwacht. Hiervoor komen in aanmerking patiënten met hoofd-halstumoren, borstkanker, hersentumoren, longkanker en in de nabije toekomst ook lymfomen en andere tumoren. Voor de ‘model-based’ benadering is er een vergelijking nodig tussen een ‘state-of-the-art’ fotonenplan en een protonenplan. Pas wanneer de dosisreductie op de normale weefsels zich vertaalt in een reductie van complicatiekansen is protonentherapie geindiceerd. In de dagelijkse praktijk zien we dat een klein deel van de patiënten volgens deze methode in aanmerking komt voor deze bestraling. Op deze manier wordt protonen verantwoord ingezet bij alleen die patiënten bij wie een klinisch voordeel wordt verwacht.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2020;17:70–5)

Maligne melanoom van de vulva: pathogenese, klinisch beeld en behandeling

SAMENVATTING

Het maligne melanoom van de vulva (VMM) is een zeer zeldzame vorm van kanker met een hoge recidiefkans en slechte overleving. Patiënten hebben vaak een verminderde kwaliteit van leven door de ernstige klachten en complicaties na operatieve en systemische therapie. Gezien de klinische en etiologische verschillen met het huidmelanoom en de overeenkomsten met de mucosale melanomen van hoofd, hals en anus wordt VMM als een mucosaal melanoom beschouwd. Leeftijd, Breslow-dikte en lymfeklierbetrokkenheid zijn sterke prognostische factoren voor overleving. Andere factoren, zoals tumordikte en ulceratie, behoeven verder onderzoek. Hoewel Breslow-dikte en AJCC-stadiëring een betere voorspeller zijn voor overleving dan FIGO-stadiëring, is er nog geen consensus over de meest adequate vorm van stadiëring bij VMM. De behandeling van eerste keus is chirurgie door middel van een ruime lokale excisie van het melanoom. Een lymfeklierdissectie is geen standaardbehandeling en het nut van de schildwachtklierprocedure wordt nog onderzocht. De waarde van adjuvante behandeling met immuuntherapie of ‘targeted’ therapie zijn bij VMM nog onvoldoende onderzocht.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2020;17:25–31)

Delta-like ligand 3 (DLL3) als doelwit voor gerichte behandeling van het kleincellig longcarcinoom en het pulmonaal grootcellig neuro-endocrien carcinoom

SAMENVATTING

Het hooggradig pulmonaal neuro-endocrien carcinoom wordt onderverdeeld in het kleincellig longcarcinoom (SCLC, ongeveer 15% van alle longtumoren) en het grootcellig neuro-endocrien carcinoom (LCNEC, ongeveer 1–3% van alle longtumoren). In tegenstelling tot het niet-kleincellig longcarcinoom is voor SCLC en LCNEC nog geen doelgerichte therapie geregistreerd, terwijl er wel behoefte aan is om de overleving in deze groep patiënten te verbeteren. Delta-like ligand 3 (DLL3) komt tot expressie in 64–90% van SCLC/LCNEC-tumoren en niet of slechts zeer beperkt in normaal weefsel. Dit maakt DLL3 daarom een mogelijk interessant doelwit voor gerichte therapie. Momenteel zijn er medicamenten in ontwikkeling gebaseerd op drie verschillende technologieën: antilichaam-drug conjugaat (ADC), bispecifiek ‘T-cell engaging’ (BiTE^®) en ‘chimeric antigen receptor T-cell’ (CAR-T). Preklinische onderzoeken en een fase 1-onderzoek met het ADC rovalpituzumab-tesirine (Rova-T) toonden opname van het toxine in DLL3-positieve tumorcellen en een langdurige respons. Interim-analyse van een fase 2-onderzoek (TRINITY) was minder positief en inclusie van een fase 3-onderzoek (TAHOE) is gestaakt na analyse door de monitorcommissie. Resultaten van lopende klinische onderzoeken naar monotherapie en combinatietherapie met Rova-T worden afgewacht. Tevens zijn middelen ontwikkeld met de BiTE^®– en CAR-T-techniek, waarmee fase 1-onderzoeken worden uitgevoerd. Hoewel DLL3 dus een potentieel doelwit is, moet de effectiviteit van de genoemde middelen voor DLL3-gerichte therapie nog worden bewezen.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2019;16:325–33)

Behandeling oncogen-gedreven niet-kleincellig longcarcinoom met doelgerichte therapie

SAMENVATTING

Doel: De ontwikkeling van doelgerichte therapie heeft de behandelingsstrategie van patiënten met uitgezaaid niet-kleincellig longcarcinoom (hierna NSCLC) veranderd. Dit artikel beschrijft de verschillende aspecten van de behandeling van ‘oncogene-driven’ NSCLC.

Bevindingen:

• Patiënten met een EGFR– of ALK-alteratie hebben een betere klinische uitkomst met een behandeling met tyrosinekinaseremmers (TKI’s) vergeleken met een behandeling met chemotherapie.
• Patiënten met een ROS1-translocatie of een BRAF-V600E-mutatie laten een gunstig effect zien op behandeling met TKI’s vergeleken met chemotherapie, echter gerandomiseerde onderzoeken zijn niet beschikbaar.
• Patiënten die worden behandeld met een TKI zullen uiteindelijk progressie van ziekte krijgen door verworven resistentie.
• De behandeling met immuuntherapie bij EGFR– en ALK-positieve NSCLC geeft geen verbetering van de totale overleving vergeleken met chemotherapie.
• Genetisch onderzoek op bloed geeft een mogelijkheid tot niet-invasief screenen van patiënten op aanwezigheid van oncogene ‘driver’-mutaties en kan ontwikkeling van resistentie gedurende een TKI-behandeling monitoren.

Samenvatting: Doelgerichte therapie is nu ‘standard of care’ voor patiënten met oncogen-gedreven NSCLC met goede klinische resultaten en beperkte toxiciteit. De plek van immuuntherapie in de behandeling van patiënten met moleculaire alteraties is nog onduidelijk. Genotypering van DNA uit bloed krijgt steeds meer een plek in het diagnostische traject en in het monitoren van de behandeling van patiënten met NSCLC.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2019;16:281–8)

CDK4/6-remmers bij borstkanker

SAMENVATTING

Borstkanker is de meest voorkomende maligniteit bij vrouwen in Nederland en jaarlijks overlijden ruim 3.000 patiënten aan de ziekte. Ongeveer 70% van de borsttumoren is van het hormoonreceptorpositieve (HR⁺), humaan epidermale groeifactorreceptor 2 (HER2)-negatieve subtype en dit subtype is daarmee verantwoordelijk voor de meeste gevallen van borstkankergerelateerde sterfte. Endocriene therapie is één van de hoekstenen van de behandeling van HR⁺/ HER2-negatieve borstkanker, maar resistentie tegen endocriene therapie vormt een belangrijk klinisch probleem. In de zoektocht naar nieuwe, moleculaire aangrijpingspunten om resistentie tegen endocriene therapie te behandelen, zijn de ‘cyclin dependent kinase’ (CDK) 4/6-remmers ontdekt. Deze middelen (palbociclib, ribociclib en abemaciclib) hebben een direct remmend effect op de celcyclus en blijken met name de groei van HR⁺/HER2-negatieve borstkankercellen te remmen. Het combineren van CDK4/6-remmers met endocriene therapie bij de behandeling van gevorderde HR⁺/HER2-negatieve borstkanker heeft in verscheidene onderzoeken tot een duidelijke verbetering in progressievrije overleving geleid, maar zorgt ook voor meer toxiciteit. Vooralsnog is niet bekend of de combinatiebehandeling leidt tot verbetering in totale overleving en/of kwaliteit van leven. De plaatsbepaling van CDK4/6-remmers in de huidige Nederlandse praktijk en potentiële nieuwe toepassingen (in (neo)adjuvante setting en/of in combinatie met andere antitumortherapie) bij de behandeling van borstkanker worden op dit moment onderzocht.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2019;16:194–99)

Doelgerichte therapie voor gemetastaseerd melanoom in het tijdperk van immuuntherapie: het belang van bijwerkingen

Samenvatting

Doelgerichte therapie en immuuntherapie zijn de pijlers onder de behandeling van patiënten met gemetastaseerd melanoom. Ondanks het potentieel langdurige effect van immuuntherapie is doelgerichte therapie voor een aanzienlijke groep patiënten nog steeds de aangewezen behandeling. Momenteel zijn twee combinaties van BRAF- en MEK-remmers beschikbaar. De effectiviteit van de op dit moment in Nederland geregistreerde middelen (vemurafenib [BRAF-remmer] + cobimetinib [MEK-remmer] en dabrafenib [BRAF-remmer] + trametinib [MEK-remmer]) lijkt vergelijkbaar. Het bijwerkingenprofiel is echter specifiek voor de individuele combinaties. In dit overzichtsartikel worden de verschillen in het type bijwerkingen, de incidentie en het moment van optreden beschreven en worden handreikingen gedaan voor de behandeling van veelvoorkomende bijwerkingen.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2019;16:152–61)