klinische trial

Fase 1/2-onderzoek naar behandeling met tumorinfiltrerende lymfocyten in combinatie met nivolumab bij patiënten met uitbehandeld inoperabel melanoom

NTVO - 2019, nummer 6, september 2019

E.M.E. Verdegaal , dr. F.M. Speetjens , dr. H.W. Kapiteijn , dr. M. Slingerland , drs. M.K. van der Kooij , prof. dr. S.H. van der Burg

SAMENVATTING

De afgelopen jaren zijn veel nieuwe behandelingen op de markt gekomen voor patiënten met gemetastaseerd melanoom. Doelgerichte therapie met BRAF/MEK-remmers werkt door de sterke remming van het gemuteerde BRAF-eiwit, dat bij ongeveer de helft van de patiënten met gemetastaseerd melanoom gemuteerd is. Deze therapie is initieel erg effectief, maar doorgaans ontstaat binnen een jaar na start van de behandeling resistentie tegen deze middelen. Patiënten kunnen ook met immuuntherapie door middel van ‘checkpoint’-remmers worden behandeld, ongeacht hun mutatiestatus. De systemische behandeling met ‘checkpoint’-remmers bestaat uit antilichamen die T-lymfocytactivatie stimuleren door co-inhibitoire signalen te blokkeren. Ipilimumab is een antilichaam tegen CTLA-4 en werkt met name op de interactie tussen T-lymfocyten en antigenpresenterende cellen (zoals dendritische cellen). Nivolumab en pembrolizumab zijn twee monoklonale antilichamen tegen PD1 en grijpen met name aan op de interactie tussen T-lymfocyten en tumorcellen. Behandeling met deze therapieën kan leiden tot langdurige responsen van zelfs jaren. Ongeveer de helft van de patiënten blijkt op termijn progressief onder behandeling met immuuntherapie en doelgerichte therapie. Behandeling in onderzoeksverband is voor deze patiënten nog de enige mogelijkheid om klinische effecten te bereiken.

In het LUMC is onlangs uit een fase 1/2-onderzoek met tumorinfiltrerende lymfocyten (TIL) in combinatie met lage dosering interferon-alfa gebleken dat deze combinatie veilig kan worden gegeven. Uit de voorlopige resultaten blijkt dat bij patiënten die progressief waren op ‘checkpoint’-remmers en/of doelgerichte therapie stabilisatie van ziekte of zelfs een complete respons kan optreden met TIL-therapie. Door deze TIL-behandeling te combineren met anti- PD1 wordt beoogd zowel de klinische activiteit als de duur van de progressievrije overleving te verlengen bij uitbehandelde patiënten met niet-operabel stadium IIIc- of stadium IV-melanoom.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2019;16:244–7)

Lees verder

Neoadjuvante FOLFIRINOX versus neoadjuvante chemoradiotherapie met gemcitabine bij (‘borderline’) resectabel pancreascarcinoom: het PREOPANC-2-onderzoek

NTVO - 2019, nummer 6, september 2019

dr. B. Groot Koerkamp , prof. dr. C.H.J. van Eijck , dr. G. van Tienhoven , prof. dr. J.W. Wilmink , prof. dr. M.G. Besselink , dr. M.Y.V. Homs , drs. Q.P. Janssen

SAMENVATTING

De voorlopige resultaten van het gerandomiseerde PREOPANC-1-onderzoek lieten zien dat neoadjuvante chemoradiotherapie (CRT) met gemcitabine in vergelijking met primaire resectie en adjuvante gemcitabine leidt tot een verdubbeling van het aantal complete (R0) resecties (63% vs. 31%; p<0,001) en mogelijk leidt tot een langere overleving (17,1 vs. 13,7 maanden; p=0,07, na 149 van 176 gebeurtenissen) bij patiënten met (‘borderline’) resectabel pancreascarcinoom ((B)RPC). Het multicenter PREOPANC-2-onderzoek gaat hierop verder en onderzoekt of neoadjuvante FOLFIRINOX (een combinatiechemotherapie van behandeling met oxaliplatine, irinotecan en 5-fluorouracil) leidt tot een langere overleving dan neoadjuvante CRT met gemcitabine bij patiënten met (B)RPC. Secundair zal worden gekeken naar progressievrije overleving, resectiepercentage, R0-resectiepercentage, kwaliteit van leven, toxiciteit, kosteneffectiviteit en de voorspellende waarde van diverse circulerende biomarkers.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2019;16:248–52)

Lees verder

Het bepalen van de optimale positie van CDK4/6-remmers in hormoonreceptor-positief gevorderd mammacarcinoom: de SONIA-studie (BOOG 2017-03)

NTVO - 2019, nummer 5, july 2019

dr. A. Jager , drs. A. van Ommen-Nijhof , dr. C.J.J. van Zeijl , prof. dr. G.S. Sonke , dr. I.R.H.M. Konings

SAMENVATTING

Het combineren van ‘cyclin-dependent kinases 4 and 6’ (CDK4/6)-remmers met endocriene therapie is een effectieve strategie om de progressievrije overleving te verbeteren bij patiënten met hormoonreceptor-positieve (HR+), humane epidermale groeifactorreceptor 2 (HER2)-negatieve gevorderde borstkanker. Het optimale moment van toepassen van de CDK4/6-remmers in de dagelijkse praktijk is echter onbekend. De effectiviteit van CDK 4/6-remmers in de eerste lijn is nooit rechtstreeks vergeleken met die in de tweede lijn, maar de relatieve winst in progressievrije overleving lijkt vergelijkbaar. Toevoeging van CDK4/6-remmers aan endocriene therapie heeft vooralsnog niet geleid tot een consequente verbetering in totale overleving of kwaliteit van leven, terwijl de middelen wel gepaard gaan met meer toxiciteit en meer kosten dan behandeling met endocriene therapie alleen. Er zijn vooralsnog geen subgroepen aan te wijzen die wel of juist geen voordeel hebben bij CDK4/6-remmers. De SONIA-studie vergelijkt twee behandelstrategieën bij patiënten met HR+/HER2-negatieve gevorderde borstkanker: strategie A (eerstelijnsbehandeling met een niet-steroïdale aromataseremmer gecombineerd met een CDK4/6-remmer, gevolgd door fulvestrant bij progressie) versus strategie B (eerstelijnsbehandeling met een niet-steroïdale aromataseremmer, gevolgd door fulvestrant in combinatie met een CDK4/6-remmer bij progressie). Het primaire doel van de studie is onderzoeken of strategie A effectiever is dan strategie B. Verder zal ook worden gezocht naar biomarkers die kunnen bijdragen aan een betere selectie van patiënten.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2019;16:200–3)

Lees verder

PERISCOPE II-studie: cytoreductieve chirurgie en HIPEC versus alleen systemische chemotherapie in de behandeling van het peritoneaal gemetastaseerde maagcarcinoom

NTVO - 2019, nummer 4, june 2019

dr. H. Boot , dr. J.W. van Sandick , dr. T.E. Buffart , dr. V.P. Retel , drs. W.J. Koemans

Samenvatting

De PERISCOPE II-studie is een gerandomiseerd multicenter fase 3-onderzoek waarin een combinatiebehandeling van cytoreductieve chirurgie en hypertherme intraperitoneale chemotherapie (HIPEC) wordt vergeleken met de huidige standaardbehandeling, palliatieve systemische chemotherapie, bij maagkankerpatiënten met beperkte peritoneale metastasering en/of tumorpositieve peritoneale cytologie. Belangrijkste inclusiecriteria zijn 1) een resectabel primair maagcarcinoom, 2) beperkte peritoneale ziekte gediagnosticeerd met behulp van laparoscopie of laparotomie en 3) afwezigheid van ziekteprogressie tijdens ‘voorbehandeling’ met systemische chemotherapie. Het doel van het onderzoek is om te kijken of de HIPEC-behandeling overlevingswinst biedt ten opzichte van de standaardbehandeling.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2019;16:162–5)

Lees verder

Adjuvante dendritische cel immuuntherapie na cytoreductieve chirurgie en hypertherme intraperitoneale chemotherapie voor patiënten met maligne peritoneaal mesothelioom: de MESOPEC-studie

NTVO - 2019, nummer 2, march 2019

prof. dr. C. Verhoef , dr. E.V.E. Madsen , prof. dr. J.G.J.V. Aerts , drs. J.P. van Kooten , dr. J.W.A. Burger , drs. N.L. de Boer

Samenvatting

Inleiding: Maligne peritoneaal mesothelioom (MPM) is een zeldzame en agressieve vorm van kanker die primair in het buikvlies ontstaat. Net als bij de pleurale variant, is er bij peritoneaal mesothelioom een relatie tussen blootstelling aan asbest en het ontstaan van de ziekte. Onbehandeld is de mediane overleving minder dan 12 maanden. Patiënten die in aanmerking komen voor cytoreductieve chirurgie (CRS) en hypertherme intraperitoneale chemotherapie (HIPEC) hebben een betere prognose. Zelfs na agressieve behandeling met CRS-HIPEC is de mediane progressievrije overleving kort, slechts negen maanden. Adjuvante systemische chemotherapie heeft weinig effect op overleving, maar gaat wel gepaard met significante toxiciteit en morbiditeit. Bij pleuraal mesothelioom zijn de afgelopen jaren veelbelovende resultaten geboekt door het gebruik van dendritische-cel-immuuntherapie (DCBI). In een fase 2-studie, uitgevoerd door het Erasmus MC, werd met immuuntherapie een veelbelovende overleving gevonden. De bijwerkingen van DCBI zijn beperkt, zeker wanneer wordt vergeleken met toxiciteit van systemische chemotherapie. In de MESOPEC- studie wordt DCBI aangeboden als adjuvante therapie na CRS-HIPEC voor patiënten met peritoneaal mesothelioom. Methoden: De MESOPEC-studie is een fase 2-studie. Vier tot zes weken voorafgaand aan de operatie ondergaan patiënten leukaferese, waarbij monocyten worden geïsoleerd uit perifeer bloed. Deze monocyten worden in vitro gedifferentieerd tot dendritische cellen die vervolgens worden geladen met tumorgeassocieerde antigenen uit een allogeen tumorcellysaat. Vervolgens ondergaan patiënten CRS-HIPEC. Acht tot tien weken na de operatie ontvangen zij een drietal vaccinaties tweewekelijks en een ‘booster’-vaccinatie na drie en zes maanden. Primair eindpunt is haalbaarheid van adjuvante behandeling met DCBI na CRS-HIPEC bij patiënten met MPM. Secundaire uitkomstmaten zijn veiligheid van deze behandeling en het aantonen van een specifieke immunologische respons tegen de tumor. In totaal worden 20 patiënten geïncludeerd. Resultaten: De studie is sinds maart 2018 open voor inclusie. Eerste resultaten worden begin 2020 verwacht. Conclusie: Als blijkt dat DCBI een haalbare mogelijkheid is in de behandeling van peritoneaal mesothelioom zal verder onderzoek naar de werkzaamheid worden uitgevoerd in een klinische fase 3-studie. Registratie: Nederlands Trial Register: NTR7060. EudraCT: 2017-000897-12.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2019;16:69–73)

Lees verder

Inductiebehandeling met vemurafenib en cobimetinib gevolgd door ipilimumab en nivolumab bij gemuteerd melanoom en verhoogd LDH: de COWBOY-studie

NTVO - 2019, nummer 1, february 2019

prof. dr. C.U. Blank , dr. J.W.B. de Groot , dr. R.H.T. Koornstra

Samenvatting

De combinatie van ipilimumab en nivolumab resulteert in een relatief hoge kans op respons bij gemetastaseerd melanoom. De duur tot optreden van respons kan echter lang duren en ook heeft nog steeds bijna de helft van de behandelde patiënten geen baat bij de behandeling vanwege snelle progressie van ziekte en/ of therapieresistentie. Daarentegen bereikt doelgerichte therapie (combinatie van BRAF-remming en MEK-remming) een zeer snelle respons en tevens een hogere responskans, maar meestal is de responsduur korter. Patiënten met een verhoogd LDH hebben een kleinere kans op respons op immuuntherapie. Dit leidt tot de studievraag of de responskans op immuuntherapie kan worden verbeterd door inductiebehandeling en daardoor afname van tumorvolume en serum-LDH. De hypothese is dat inductiebehandeling met BRAF/MEK-remming zal leiden tot een normaliserend LDH en een grotere kans op immuuntherapierespons. Om deze hypothese te testen is een gerandomiseerde fase 2-studie opgezet voor gemetastaseerde melanoompatiënten met een verhoogd serum-LDH.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2019;16:32–5)

Lees verder

SUBITO-studie: leidt geïntensiveerde alkylerende chemotherapie met autologe stamceltransplantatie tot een substantiële verbetering van de genezingskans bij stadium III-mammacarcinoom met een verondersteld BRCA-functieverlies?

NTVO - 2018, nummer 8, december 2018

dr. A. Jager , dr. A.N.M. Wymenga , dr. C.P. Schröder , dr. E.H. Gort , drs. E.J.M. Kuip , dr. I.R.H.M. Konings , dr. J.R. Kroep , dr. M. Jongen-Lavrencic , drs. S.B. Vliek , prof. dr. S.C. Linn , prof. dr. V.C.G. Tran-Heijnen

Samenvatting

De recidiefkans voor patiënten met een stadium 3 HER2-negatief mammacarcinoom is hoog. Een potentieel zeer effectieve (neo)adjuvante behandeling is hoge dosis chemotherapie met autologe stamceltransplantatie (HDC-ASCT). HDC-ASCT bestaat uit carboplatine en alkylerende chemotherapie, medicamenten die DNA-dubbelstrengsbreuken veroorzaken. Retrospectief onderzoek heeft laten zien dat bij deze patiënten met hoogrisico- mammacarcinoom, met tevens een homologe recombinatie (HR)-deficiëntie, de ziektevrije zevenjaarsoverleving van 30% naar 78% verbetert als wordt vergeleken met vijf cycli 5-fluorouracil-epirubicine-cyclofosfamide (FEC). HR-deficiëntie komt voor in zeker 50% van de tripel-negatieve en een klein deel van hooggradige oestrogeenreceptor (ER)-positieve mammacarcinomen. De SUBITO-studie wil deze resultaten prospectief bevestigen afgezet tegen het meest optimale schema heden ten dage gebruikt met toevoeging van een jaar adjuvante behandeling met een poly-ADP-ribosepolymerase (PARP)-remmer.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2018;15:316–20)

Lees verder
X