klinische trial

De ABLATIVE-2-studie: eenmalige preoperatieve partiële borstbestraling bij patiënten met laagrisico-mammacarcinoom

SAMENVATTING

Sinds 2017 is postoperatieve partiële, in plaats van gehele borstbestraling, de standaardbehandeling bij patiënten met laagrisico-mammacarcinoom. Partiële borstbestraling (PBI) veroorzaakt minder toxiciteit vergeleken met bestraling van de gehele borst, doordat een kleiner volume van de borst wordt bestraald zonder een toename in het aantal recidieven. Het bestralingsvolume kan nog verder worden geminimaliseerd door preoperatief te bestralen. Preoperatief is het doelgebied nauwkeuriger te bepalen en kleiner dan postoperatief, omdat de borsttumor in situ is. Daarnaast maakt preoperatieve PBI tumorregressie mogelijk. In de ABLATIVE-studie werden 36 patiënten preoperatief eenmalig bestraald met 20 Gy PBI, gevolgd door een borstsparende operatie na zes (n=15) of acht (n=21) maanden. Na de bestraling werd de tumorrespons gemonitord door middel van MRI en werd bij 42% van de patiënten een radiologisch complete respons (rCR) gezien. Een pathologisch complete respons (pCR) werd ook bij 42% van de patiënten bereikt. Van de patiënten met een rCR had 67% een pCR. Indien MRI-responsparameters in combinatie met tumorresponsmarkers in bloed en tumorweefsel een nauwkeurigere voorspellende waarde voor pCR geven, kan in de toekomst mogelijk een operatie achterwege worden gelaten. Om de pathologische respons 12 maanden na eenmalige preoperatieve PBI te onderzoeken bij patiënten met laagrisico-mammacarcinoom, is deze Nederlandse multicenter, prospectieve éénarmige studie opgezet. Secundaire eindpunten zijn radiologische respons, radiatie-geïnduceerde toxiciteit, cosmetische uitkomsten, kwaliteit van leven, emotionele symptomen en evaluatie van ‘liquid biopsies’ en immunologische markers in bloed en tumorweefsel na preoperatieve PBI.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2023;20:126–30)

Adjuvante immuuntherapie gecombineerd met radiotherapie bij ‘mismatch repair’-deficiënt (MMRd) hoogrisicoendometriumcarcinoom: RAINBO-MMRd-GREEN-studie

SAMENVATTING

In de huidige praktijk worden de moleculaire kenmerken van endometriumcarcinoom (EC) in toenemende mate gebruikt voor het voorspellen van de prognose en adviezen voor adjuvante behandeling. Er zijn vier verschillende moleculaire groepen van EC, namelijk: tumoren met een pathogene mutatie in het exonuclease domein van DNA-polymerase-ε (POLEmut-EC), tumoren met ‘mismatch repair’-deficiëntie (MMRd-EC), tumoren met abnormale ‘mutant-type’ p53-expressie (p53abn-EC) en tumoren zonder deze specifieke moleculaire kenmerken (NSMP-EC). Studies van onze groep en anderen hebben naast de prognostische waarde ook de predictieve eigenschappen van de moleculaire groepen aangetoond, en hebben bijgedragen aan de integratie van de moleculaire classificatie in de WHO 2020-classificatie en in de laatste internationale ESGO/ESTRO/ESP-richtlijnen voor adjuvante behandeling van EC. Daarmee is de basis gelegd voor de ontwikkeling van het internationale RAINBO-programma. Het RAINBO-programma (NCT05255653) bestaat uit vier academische studies, die een nieuwe adjuvante behandelstrategie onderzoeken voor elk van de vier moleculaire groepen van EC. In de RAINBO-MMRd-GREENstudie wordt onderzocht of de toevoeging van immuun-checkpoint-remmer durvalumab aan de standaard adjuvante radiotherapie meerwaarde biedt voor de ziektevrije overleving voor vrouwen met MMRd-hoogrisico-EC. Het is een internationale fase III-studie waarbij ruim 300 vrouwen met stadium IB/II met substantiële lymfovasculaire invasie (LVSI) of stadium III-MMRd-EC worden geïncludeerd nadat ze een in opzet curatieve operatie hebben ondergaan. Het primaire eindpunt is 3-jaars- recidiefvrije overleving. Ook wordt translationeel onderzoek verricht dat gericht is op biomarkers die de respons op immuuntherapie kunnen voorspellen. Er is een sterke rationale voor adjuvante immuuntherapie bij MMRd-EC. In de PORTEC-3-studie is geen meerwaarde gevonden voor adjuvante chemotherapie naast standaardradiotherapie voor MMRd-hoogrisico-EC. MMRd-tumoren tonen een hypermutator fenotype als gevolg van microsatellietinstabiliteit en zijn geassocieerd met een verhoogde presentatie van neoantigenen, toegenomen immuuninfiltratie en expressie van onder andere PD-(L)1. De effectiviteit van adjuvante immuuntherapie bij patiënten met MMRd-EC is tot op heden niet aangetoond. MMRd-GREEN is de eerste RAINBO-studie die in Nederland van start is gegaan en is sinds juni 2022 open in Nederland.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2023;20:33–8)

De ‘Groningen International Study on Sentinel nodes in Vulvar cancer’ (GROINSS-V) III: radiochemotherapie voor patiënten met een positieve schildwachtklier

SAMENVATTING

In 2008 hebben de resultaten van de GROINSS-V-I-studie geleid tot de introductie van de schildwachtklierprocedure in de behandeling van het vroeg-stadiumvulvacarcinoom. Patiënten met een negatieve schildwachtklier ondergaan niet langer een inguinofemorale lymfadenectomie, resulterend in een aanzienlijke afname van de morbiditeit van de behandeling bij deze patiënten. GROINSS-V-II heeft aangetoond dat radiotherapie een veilig alternatief is voor patiënten met een micrometastase (metastase ≤2 mm) in de schildwachtklier, met minder behandelingsgerelateerde morbiditeit. Recentelijk is GROINSS-V-III gestart met includeren. In deze studie wordt onderzocht of radiochemotherapie een veilig alternatief is voor een inguinofemorale lymfadenectomie bij patiënten met een macrometastase (metastase >2 mm) in de schildwachtklier.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2022;19:35-7)

LEGO-studie: verbetering van de diagnostiek en systemische behandeling van het grootcellig neuro-endocriene carcinoom (LCNEC) van de long

SAMENVATTING

(NED TIJDSCHR ONCOL 2021;18:253-5)

Multicenter fase 3-onderzoek naar neoadjuvante versus adjuvante immuuntherapie bij patiënten met stadiumIII-melanoom: de NADINA-studie

SAMENVATTING

Ondanks de verbetering van de recidiefvrije overleving van stadium III-melanoompatiënten met adjuvante systemische immuun- en doelgerichte therapieën, ontwikkelt nog steeds 40% van de patiënten met stadium IIIB/C-melanoom binnen drie jaar een recidief. De toe-passing van ‘checkpoint’-remmers in de neoadjuvante setting is voor deze patiëntengroep een nieuwe veelbelovende behandelstrategie gebleken. Met name de com-binatie van neoadjuvant ipilimumab (anti-CTLA-4) en nivolumab (anti-PD-1) induceert hoge responspercentages (72–78%), en de pathologische respons lijkt een goede voorspeller te zijn voor de uitkomsten op lange termijn. De internationale multicenter fase 3-studie NADINA (NCT04949113) vergelijkt de ‘event’-vrije overleving van zes weken neoadjuvant ipilimumab plus nivolumab versus de standaardbehandeling van één jaar adjuvant nivolumab. Wereldwijd zullen in totaal 420 stadium III-melanoompatiënten met minimaal één klinisch detecteerbare lymfeklier worden geïncludeerd. Indien deze studie een significante verbetering in ‘event’-vrije overleving van neoadjuvante ‘checkpoint’-remmerskan aantonen, zal dit niet alleen voordelig zijn voor de patiënt, maar ook bijdragen aan het behoud van betaalbare zorg.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2021;18:224-7)

Een open-label, fase 1-studie naar NEO-PTC-01 bij patiënten met een gevorderd of gemetastaseerd melanoom

SAMENVATTING

Adoptieve celtherapie wordt op dit moment in studieverband getest voor stadium IV-melanoompatiënten die onvoldoende baat hebben bij de huidige standaardbehandelingen. Eén van deze celtherapiestudies is de NEO-PTC-01-studie. NEO-PTC-01 is een ex vivo gegenereerd, patiënt-specifiek, autoloog celproduct gericht tegen neoantigenen. Neoantigenen zijn tumor-specifieke antigenen die kunnen worden herkend door de neoantigeen-specifieke T-cellen uit het NEO-PTC-01-celproduct. Het primaire eindpunt van deze fase 1-studie is bepalen of het celtherapie-product NEO-PTC-01 veilig kan worden gegeven aan patiënten met gemetastaseerd melanoom.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2021;18:169-71)

NIVEC-trial: neoadjuvante behandeling met T-VEC en nivolumab voor patiënten met stadium IIIB-IVM1a-melanoom met injecteerbare en resectabele ziekte

SAMENVATTING

De standaardbehandeling voor patiënten met resectabel stadium IIIB-IVM1a-melanoom bestaat uit een klierdissectie en/of chirurgische resectie, sinds kort gevolgd door adjuvant systeemtherapie (anti-PD1 of BRAF/MEK-remmers). In het algemeen is de 5-jaarsoverleving van deze hoogrisicogroep van melanoompatiënten helaas slechts gemiddeld 50% (spreiding 32–83%). De laatste belangrijkste ontwikkelingen voor deze patiënten zijn op het vlak van de neoadjuvante en combinatiebehandelingen. Neoadjuvante toediening van talimogene laherparepvec (T-VEC), een genetisch gemodificeerd herpesvirus, liet een verbeterde recidiefvrije overleving zien ten opzichte van chirurgie alleen. Daarnaast liet een fase 1-onderzoek zien dat T-VEC voor een verandering in hetmicromilieu van de metastase kan zorgen, het hiermee vatbaarder makend voor behandeling met onder andere anti-PD1. In de NIVEC-studie zullen 24 patiënten neoadjuvant worden behandeld met een combinatie van T-VEC en nivolumab. Dit met de veronderstelling dat beide middelen elkaars antitumor-effect zullen versterken. Primair eindpunt zal zijn de pathologische respons, secundaire eindpunten zijn de recidiefvrije overleving, de veiligheid, het aantal patiënten met uitstel van operatie en prognostische biomarkers.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2021;18:130-2)