klinische trial

Gerandomiseerd fase 2-onderzoek waarbij de combinatie van PD-1-blokkade met kortdurende BRAFen MEK-remming wordt vergeleken met anti-PD-1-monotherapie bij stadium IV-melanoompatiënten met een BRAF-V600-mutatie

Samenvatting

Door de komst van immuuntherapie en doelgerichte therapie is de behandeling voor patiënten met melanoom stadium IV revolutionair veranderd. Immuuntherapie met T-cel-checkpointremmers is de meest veelbelovende therapie met kans op langdurige respons. Anti-PD-1 is momenteel een van de eerste keuzes voor systemische therapie van patiënten met melanoom stadium IV in Nederland (WIN-O-advies 2016). Voor patiënten met een BRAF-V600-mutatie bestaat ook doelgerichte behandeling met een combinatie van een BRAF- en een MEK-remmer. Deze behandeling heeft een hogere kans op respons; dit is helaas vaak maar van korte duur (gemiddeld 10–12 maanden). De gedachte bestaat om deze behandelstrategieën te combineren om zo een grote kans op snelle respons te bewerkstelligen door doelgerichte therapie en tegelijkertijd een langdurige klinische respons te verkrijgen door immuuntherapie. In preklinisch onderzoek wordt gezien dat behandeling met een BRAF- en MEK-remmer zorgt voor activatie van het immuunsysteem en synergistisch is in combinatie met PD-1-blokkade. Het is onduidelijk of BRAF+MEK-remming continu met PD-1-blokkade moet worden gecombineerd of dat intermitterende BRAF+MEK-remming beter is. Voor dit laatste schema spreekt de observatie dat de toename van BRAF+MEKgeïnduceerde T-celinfiltratie het sterkst is aan het begin van de behandeling. De IMPemBra-studie zal daarom een behandeling van intermitterende BRAF- en MEK-remming in combinatie met pembrolizumab vergelijken met pembrolizumab-monotherapie.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2016;13:136–40)

Radiofrequente ablatie van het lokaal irresectabel pancreascarcinoom en de mogelijkheid tot een resectie na inductiechemotherapie: de PELICAN-studie

Samenvatting

Patiënten met een lokaal irresectabel pancreascarcinoom hebben een slechte prognose, ondanks de ontwikkeling van nieuwe chemotherapeutische behandelingen. Radiofrequente ablatie (RFA) is haalbaar en veilig gebleken bij deze patiëntenpopulatie met aanwijzingen voor overlevingswinst. De PELICAN-studie is een gerandomiseerde multicentrumstudie die als doel heeft te onderzoeken of RFA plus palliatieve chemotherapie een verlenging van de levensduur geeft ten opzichte van palliatieve chemotherapie alleen. Bovendien biedt de studie voor sommige patiënten een mogelijkheid tot resectie van de tumor na 2 maanden inductiechemotherapie. Sinds april 2015 zijn 11 van de 15 centra, aangesloten bij de Dutch Pancreatic Cancer Group (DPCG; www.dpcg.nl), open voor inclusie. Voor verwijzing van patiënten of aanvullende informatie over de PELICAN-studie kunt u terecht op www.pelicantrial.nl, mailen naar pelican@dpcg.nl of bellen naar 06 83 90 42 42.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2016;13:91–4)

De DIRINO-studie: dieetrestrictie voorafgaand aan de eerste of tweede cyclus irinotecan bij patiënten met gemetastaseerd colorectaal carcinoom

Samenvatting

Meer dan de helft van de patiënten met een gemetastaseerd colorectaal carcinoom heeft momenteel niet (optimaal) baat van irinotecan als tweedelijnsbehandeling. In recente preklinische studies bij muizen hebben we laten zien dat de antitumoreffecten door irinotecan kunnen worden versterkt door te vasten voor de behandeling met irinotecan. Daarnaast kan de toxiciteit van de behandeling met irinotecan worden verminderd door te vasten. Terwijl de muizen significant beter beschermd waren tegen de bijwerkingen van irinotecanchemotherapie na 72 uur vasten, waren de concentraties van SN-38 (de actieve metaboliet van irinotecan) in zowel plasma als gezond leverweefsel significant lager en neigen de intratumorale concentraties hoger te zijn. Dit artikel beschrijft de DIRINO-studie; een tweearmige ‘cross-over’-studie waarin patiënten met gemetastaseerd colorectaal carcinoom worden gerandomiseerd tussen 5 dagen dieetrestrictie voorafgaand aan de eerste of tweede cyclus irinotecan. Primair willen we in deze studie een 25% afname van de SN-38-concentratie in gezond leverweefsel aantonen (zonder afname van de intratumorale SN-38-concentratie) 24 uur na de irinotecan-gift met voorafgaand dieetrestrictie in vergelijking met een normaal dieet. Secundaire eindpunten zijn systemische en intratumorale farmacokinetiek van irinotecan en toxiciteit.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2016;13:95–7)

NVALT 22: eerstelijnschemotherapie voor patiënten met KRAS-positief niet-kleincellig longcarcinoom: een fase 3-studie waarin cisplatine-pemetrexed wordt vergeleken met carboplatine-paclitaxel-bevacizumab

Samenvatting

Achtergrond: Cisplatine-pemetrexed en carboplatinepaclitaxel- bevacizumab zijn beide geregistreerde chemotherapiecombinaties voor de eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC). In een retrospectieve analyse van eerstelijnschemotherapie voor KRAS-positieve patiënten met NSCLC bleek de respons en progressievrije overleving beter te zijn voor carboplatine-paclitaxelbevacizumab dan andere chemotherapiecombinaties.

Doel: Vergelijken van 2 standaard eerstelijnschemotherapiecombinaties voor de behandeling van KRAS-positief gemetastaseerd NSCLC.

Studieopzet: Multicentrum open-label gerandomiseerde fase 3-studie. Na stratificatie voor KRAS-mutatie (G12V versus G12C versus anders), ‘performance status’ (0–1 vs. 2) en hersenmetastasen (ja of nee) worden patiënten 1:1 gerandomiseerd tussen carboplatinepaclitaxel- bevacizumab en cisplatine-pemetrexed.

Studiepopulatie: Patiënten met histologisch of cytologisch bewezen stadium IV NSCLC, gekenmerkt door een KRAS-mutatie en geschikt voor eerstelijnschemotherapie.

Interventie: Behandeling met 1 van de 2 volgende chemotherapiecombinaties: a) carboplatine-paclitaxel- bevacizumab of b) cisplatine-pemetrexed tot een maximum van 6 cycli. Onderhoudsbehandeling met bevacizumab (groep a) en pemetrexed (groep b) is toegestaan tot aan progressie. Bloed en weefsel zullen optioneel worden afgenomen en verzameld voor translationeel onderzoek ter evaluatie van voorspellende biomarkers.

Statistische analyse: Deze studie is ontworpen om de superioriteit van carboplatine-paclitaxel-bevacizumab te bewijzen ten opzichte van cisplatine-pemetrexed met een hazardratio van 0,67. In totaal zullen 201 gebeurtenissen nodig zijn voor de analyse van het primaire eindpunt. Hiervoor dienen 240 patiënten te worden geïncludeerd. Na 101 gebeurtenissen zal een interimanalyse plaatsvinden. Deze dient om te beoordelen of het primaire eindpunt kan worden behaald.

Primair eindpunt: Progressievrije overleving, gedefinieerd met behulp van de responsevaluatiecriteria in solide tumoren (RECIST).

(NED TIJDSCHR ONCOL 2016;13:57–60)

De Alpe-DPD-studie: geïndividualiseerd doseren van fluoropyrimidines door middel van -genotypering en exploratieve fenotypering

Samenvatting

Fluoropyrimidines, zoals 5-fluorouracil en capecitabine, worden veelvuldig als standaardbehandeling gebruikt bij verschillende soorten kanker. Prospectief screenen van het coderende gen (DPYD) voor het belangrijkste metabole enzym dihydropyrimidine-dehydrogenase (DPD) is een bewezen effectieve methode ter verbetering van de veiligheid van de behandeling met fluoropyrimidines.¹ Geïdentificeerde DPD-deficiënte patiënten starten op een lagere fluoropyrimidine-dosis om zo het risico op ernstige therapiegerelateerde toxiciteit te verlagen. Ondanks dat de veiligheid, haalbaarheid en kosteneffectiviteit van prospectief screenen is bewezen, is landelijke implementatie nog niet gerealiseerd.²

De Alpe-DPD-studie heeft als doel de prospectieve screening uit te breiden naar 4 genetische polymorfismen (SNP’s) in DPYD om het aantal identificeerbare DPD-deficiënte patiënten te vergroten en prospectief genotyperen nog (kosten)effectiever te maken. Daarnaast wordt onderzocht wat de toegevoegde waarde is van 4 fenotyperingstesten van het DPD-enzym voor het prospectief identificeren van DPD-deficiënte patiënten.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2016;13:24–6)

Neoadjuvante chemotherapie gevolgd door chirurgie versus chirurgie alleen bij hoogrisicopatiënten met resectabele colorectale levermetastasen: de CHARISMA-studie

Samenvatting

Gerandomiseerde studies gericht op het toetsen van de effectiviteit van (neo)adjuvante of perioperatieve chemotherapie als aanvulling op leverchirurgie voor patiënten met colorectale levermetastasen (CRLM) hebben tot heden niet geleid tot aantoonbare overlevingswinst. Deze studies hebben mogelijk strikte inclusiecriteria gehanteerd, waardoor hoogrisicopatiënten, gekarakteriseerd door middel van de klinische risicoscore (KRS) volgens Fong et al. (Figuur 1), ondervertegenwoordigd zijn in deze studies. Mogelijk hebben juist hoogrisicopatiënten baat bij (neo)adjuvante chemotherapie. De huidige studie heeft ten doel het effect van neoadjuvante chemotherapie bij hoogrisicopatiënten met primair resectabele colorectale levermetastasen te toetsen. De hypothese van deze studie is dat de toevoeging van neoadjuvante chemotherapie aan chirurgie zal leiden tot een verbetering van de algehele overleving van hoogrisicopatiënten.

(NED TIJDSCHRIFT ONCOL 2015;12:321–6)

Adjuvante hypertherme intraperitoneale chemotherapie (HIPEC) bij patiënten met coloncarcinoom met een hoog risico op peritonitis carcinomatosa: de gerandomiseerde multicentrum COLOPEC-studie

Samenvatting

Wanneer colorectaal carcinoom recidiveert, betreft dit in 25–35% van de gevallen het peritoneum. Peritonitis carcinomatosa (PC) is vaak moeilijk te detecteren. Hierdoor wordt de diagnose veelal pas in een laat (symptomatisch) stadium gesteld. Slechts een minderheid van de patiënten komt dan in aanmerking voor een in opzet curatieve behandeling, cytoreductie en HIPEC, wat gepaard gaat met aanzienlijke morbiditeit en 3% mortaliteit. Dit tezamen maakt dat er meer interesse komt voor adjuvante HIPEC, om het risico op het ontstaan van PC te verkleinen. Zonder cytoreductie is de kans op complicaties klein en de ligduur kort (enkele dagen). In de COLOPEC-studie wordt de effectiviteit van adjuvante HIPEC voor preventie van PC onderzocht bij patiënten met een T4 of geperforeerd coloncarcinoom. In april 2015 is de studie van start gegaan. In totaal zullen 176 patiënten worden gerandomiseerd tussen adjuvante HIPEC gevolgd door standaard adjuvante systemische chemotherapie of alleen systemische chemotherapie. De adjuvante HIPEC zal simultaan met of kort na de primaire resectie plaatsvinden. Er zal eenmalig gedurende 30 minuten worden gespoeld met oxaliplatine met peroperatief intraveneus 5-FU/leucovorine. Het primaire eindpunt van de studie is het 18 maanden peritoneaal recidiefvrije interval, dat wordt vastgesteld met diagnostische laparoscopie in beide studiegroepen. De hypothese is dat adjuvante HIPEC het absolute risico op PC in deze patiëntgroep van 25% reduceert tot 10%. De verwachting is dat dit resulteert in een betere vijfjaarsoverleving.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2015;12:281–5)