klinische trial

Innovatieve combinatie van doelgerichte middelen voor de behandeling van gemetastaseerd BRAF-gemuteerd colorectaal carcinoom

Samenvatting

Bij patiënten met gemetastaseerd BRAF^V600-gemuteerd (BRAFm) melanoom is behandeling met een BRAF-remmer (vemurafenib of dabrafenib) doorgaans zeer actief. Patiënten met gemetastaseerd colorectaal carcinoom met exact dezelfde mutatie vertonen als zij worden behandeld met een BRAF-remmer echter nauwelijks respons. Preklinisch onderzoek heeft aangetoond dat deze primaire ongevoeligheid wordt veroorzaakt door de aanwezigheid van een intracellulair feedbackmechanisme waarbij signaaloverdracht via de epidermale groeifactorreceptor (EGFR) wordt geactiveerd. Gelijktijdige behandeling met een BRAF-remmer en een EGFR-remmer leidde in vitro tot een synergistisch cytotoxisch effect en in vivo tot volledige remming van de tumorgroei van humane coloncarcinoommodellen in muizen. Op basis van deze gegevens zijn fase I/II-studies gestart waarin de veiligheid en effectiviteit wordt onderzocht van een BRAF-remmer in combinatie met een EGFR-remmer.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2014;11:69–72)

Doelgerichte therapie-geassocieerde mucocutane bijwerkingen: de BeCet- en COMTT-studie

Samenvatting

Doelgerichte (‘targeted’) therapieën zoals epidermale groeifactorreceptorremmers, ‘multi-targeted’ tyrosinekinaseremmers en ‘mammalian target of rapamycin’ (mTOR)-remmers hebben alle in meer of mindere mate mucocutane bijwerkingen (‘adverse events’; mcAE’s) gemeen. Papulo-pustulaire huiduitslag, hand-voethuidreactie en stomatitis zijn de meest hinderlijke bijwerkingen. Op dit moment ontbreekt wetenschappelijke onderbouwing voor een gedegen beleid voor mcAE’s en kennis betreffende het effect van mcAE’s op de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (‘quality of life’; QOL) en therapietrouw. Het esthetische ongemak, dat vaak gepaard gaat met jeuk of een pijnlijke huid of nagels, kan leiden tot een verminderde QOL en tot dosisreductie of onderbreking van de kankerbehandeling. Omdat tot op heden zeer beperkt gecontroleerde studies zijn uitgevoerd op grond waarvan onderbouwde adviezen voor deze mcAE’s kunnen worden geformuleerd, hebben wij 2 klinische studies opgezet. De eerste klinische studie is de BeCet-studie. Dit is een gerandomiseerd dubbelblind fase III-onderzoek naar dexpanthenolcrème (Bepanthen®) versus cetomacrogolcrème voor de preventie van papulopustulaire eruptie bij patiënten die worden behandeld met EGFRI’s (NCT01136005).

De tweede klinische studie is de COMTT-studie, een gerandomiseerd dubbelblind cross-over fase III-onderzoek met calciumfosfaatmondspoeling (Caphosol®) in vergelijking met NaCl 0,9% mondspoeling naar het verminderen van orale klachten bij patiënten die worden behandeld met doelgerichte therapie (NCT01265810).

(NED TIJDSCHR ONCOL 2013;10:343–7)

Olaparib gecombineerd met locoregionale radiotherapie voor inoperabele, gemetastaseerde of inflammatoire borstkanker

Samenvatting

In deze fase I-studie wordt de veiligheid en tolerantie van toevoeging van gelijktijdige olaparib aan loco-(regionale) radiotherapie bij borstkanker onderzocht. Patiënten met lokaal gevorderde borstkanker, waaronder inflammatoire borstkanker, hebben een hoge kans op een locoregionaal recidief, ondanks uitgebreide behandeling inclusief radiotherapie. Toevoeging van olaparib, een PARP-remmer, aan de radiotherapie kan de lokale controle verbeteren. PARP-remming zet door de bestraling geïnduceerde enkelstrengs-DNA-breuken bij replicatie van de cel om in dubbelstrengs-DNA-breuken; deze zijn dodelijk voor de cel. Preklinisch onderzoek toont inderdaad aan dat PARP-remming het effect van radiotherapie vergroot en dat dit effect afhankelijk is van celdeling, waardoor PARP-remming een tumorspecifieke radiosensitizering kan bereiken. In deze studie zal bij borstkankerpatiënten de maximaal tolereerbare dosering van olaparib tijdens loco(regionale) bestraling worden vastgesteld.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2013;10:293–6)

Optimaliseren van de neoadjuvante systemische behandeling bij HER2-positieve borstkanker: de TRAIN-2-studie

Samenvatting

Neoadjuvante behandeling van HER2-positief mammacarcinoom met chemotherapie (platinum en taxanen) en dubbele HER2-blokkade (trastuzumab en pertuzumab) leidt bij veel patiënten tot een pathologische complete remissie. De TRAIN-2-studie onderzoekt of het toevoegen van anthracyclines deze resultaten verder verbetert. Daarnaast zal worden gezocht naar prognostische en predicitieve biomarkers voor respons na neoadjuvante behandeling.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2013;10:251–4)

Gerandomiseerde Nederlandse dosisescalatiestudie bij patiënten met een inoperabele oesofaguscarcinoom: de Art Deco-studie

Samenvatting

De standaardbehandeling voor een medisch inoperabel of technisch irresectabel slokdarmcarcinoom is definitieve chemoradiatie. Hiermee kan een langetermijnoverleving van 25% worden bereikt. Locoregionale recidieven komen echter frequent voor (45–55%) en geven aanleiding tot veel en niet goed behandelbare klachten, en hebben waarschijnlijk ook een impact op de overleving. De Art Deco-studie onderzoekt in een gerandomiseerde opzet de waarde van een radiotherapiedosisescalatie van 50,4 Gy (standaardgroep) naar 61,6 Gy (experimentele groep), met een concomitante boosttechniek, waarbij de chemotherapie gelijk wordt gehouden in beide groepen (carboplatine en paclitaxel).

(NED TIJDSCHR ONCOL 2013;10:210–2)

EVAMP: pilotstudie van everolimus voor de behandeling van hamartomen en carcinomen bij patiënten met het syndroom van Peutz-Jeghers

Samenvatting

Het peutz-jeghers-syndroom (PJS) wordt gekenmerkt door gastro-intestinale poliepen en een verhoogd kankerrisico. Dit zeldzame syndroom wordt veroorzaakt door een kiembaanmutatie in het LKB1-gen. Inactivatie van LKB1 zorgt voor upregulatie van mTORC1, een eiwit betrokken bij tumorgroei. In-vitroen in-vivostudies hebben aangetoond dat mTORremming een gunstig effect heeft op PJS-geassocieerde poliepen en carcinomen. In de EVAMP-studie wordt onderzocht of everolimus een effectieve behandeling kan zijn voor patiënten met het peutzjeghers-syndroom.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2013;10:165–7)

ARTFORCE: een gerandomiseerde studie tussen cisplatinum of cetuximab en standaard of adaptieve hogedosisbestraling voor gevorderde hoofd-halskanker

Samenvatting

Chemoradiatie is de standaardbehandeling voor gevorderde hoofd-halscarcinomen. Zowel cetuximab als cisplatine met bestraling zijn, alhoewel nooit direct vergeleken, gelijkwaardig in effectiviteit. Beeldvorming van radioactief gelabeld cetuximab bij hoofd-halstumoren is mogelijk. Onder de hypothese dat een lage opname van cetuximab een lage effectiviteit betekent, test de ARTFORCE-studie voor gevorderde hoofd-halstumoren deze hypothese in een gerandomiseerde fase II-studie met 268 patiënten in Zweden, het Verenigd Koninkrijk, Frankrijk, Spanje en Nederland. Tevens zal in een tweede randomisatie een hogere dosis op de tumor zonder extra belasting voor de normale weefsels tegen normale chemoradiotherapie worden getest. De studie is open in het Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis. Andere partners zullen na goedkeuring van de medisch ethische commissie volgen.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2013;10:122–6)