klinische trial

Voorkom overbehandeling van laaggradig DCIS: doe de LORD-studie!

Samenvatting

Sinds 1989 in Nederland het bevolkingsonderzoek naar borstkanker is geïntroduceerd, is de incidentie van het ductaal carcinoom in situ (DCIS) ten minste verzesvoudigd tot ruim 2.500 nieuwe gevallen per jaar. DCIS wordt beschouwd als een voorstadium van invasief mammacarcinoom. Om ontwikkeling tot invasief mammacarcinoom te voorkomen, worden vrijwel alle vrouwen met DCIS behandeld door middel van een ablatie of een borstsparende operatie, in geval van sparende chirurgie gevolgd door radiotherapie. Dit zou dan moeten leiden tot een afname van de incidentie van invasief mammacarcinoom. Opvallend genoeg is deze afname niet evident en blijft een punt van discussie in de wetenschappelijke literatuur. Dit suggereert dat er sprake is van overdiagnostiek en dus overbehandeling van in elk geval een deel van de vrouwen met DCIS. Omdat bijna alle vrouwen met DCIS worden behandeld, is het niet goed mogelijk om uitspraken te doen over het daad-werkelijke risico dat een bepaalde DCIS-afwijking ooit invasief mammacarcinoom zal worden. Gezien er sterke aanwijzingen zijn voor overbehandeling van DCIS is door Elshoff et al. de LORD-studie (‘LOw Risk Ductal carcinoma in situ’) opgezet om te onderzoeken of het veilig is om van behandeling van laaggradig DCIS af te zien en te volstaan met regelmatige controle. Hierbij wordt onderzocht of het veilig is vrouwen van 45 jaar of ouder met door middel van screening gevonden laaggradig DCIS niet te behandelen. Er mag dan geen sprake zijn van een significant hogere kans op het krijgen van een ipsilateraal mammacarcinoom dan bij de vrouwen met laaggradig DCIS die hiervoor wel worden behandeld.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2017;14:241–5)

ICON-studie: niet-gerandomiseerde, niet-geblindeerde, fase 1–2 diagnostische studie van cetuximab-IRDye800CW ter beoordeling van snijvlakken bij fluorescentie-beeldgeleide chirurgie van plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-halsgebied

Samenvatting

Een vrij snijvlak is een belangrijke prognostische factor voor locoregionale controle bij chirurgisch behandeld plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied (HNSCC). Ongeveer 20% van de chirurgisch behandelde patiënten met HNSCC heeft een positief snijvlak postoperatief. De locatie van een chirurgisch positief snijvlak bevindt zich voor 87% in de diepte ofwel het basale deel van het resectievlak. Een patiënt met een positief snijvlak wordt behandeld met re-resectie of adjuvante (chemo)radiatie. Beide behandelingen gaan gepaard met een toename van de morbiditeit. Op dit moment is er geen betrouwbare diagnostische procedure voor de intra-operatieve beoordeling van de status van het diepe snijvlak. Nieuwe moleculaire beeldvormende technieken in het nabije infraroodspectrum waarbij gebruik wordt gemaakt van tumorgerichte optische ‘tracers’) zijn mogelijk een oplossing zijn voor dit klinische probleem. Op basis van een ‘epidermal growth factor receptor’) (EGFR)-overexpressie van 90% bij HNSCC zou cetuximab-IRDye800CW een geschikte ‘tracer’) kunnen zijn voor intra-operatieve moleculaire beeldvorming. Recente klinische studies hebben aangetoond dat het gebruik van cetuximab-IRDye800CW veilig en tumorspecificiek is. De fase 1–2 ICON-studie heeft als doel om cetuximab-IRDye800CW te valideren als betrouwbare marker voor de intra-operatieve beoordeling van snijvlakken na de operatieve verwijdering van HNSCC.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2017;14:193–6)

De NVALT25-ELDAPT-studie: selectie van de optimale behandeling voor de oudere patiënt met stadium III niet-kleincellig longcarcinoom

Samenvatting

Gelijktijdige chemoradiotherapie (CHRT) is de standaardbehandeling voor patiënten met stadium III niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC). Deze intensieve behandeling geeft bij patiënten met een goede ‘performance status’ de grootste kans op langdurige ziektecontrole en overleving, maar kan gepaard gaan met ernstige acute en late toxiciteit. Er is echter weinig informatie over een adequate selectie van CHRT, het effect van de behandeling en bijwerkingen bij de oudere patiëntenpopulatie. Om te voorspellen welke oudere patiënten voordeel kunnen hebben bij een intensieve behandeling met CHRT zijn betrouwbare instrumenten nodig. Hiermee kan mogelijk een subgroep van medisch fitte ouderen worden onderscheiden van kwetsbare patiënten. Het doel van de NVALT25-ELDAPT-studie (NCT02284308) is tweeledig: ten eerste wordt beoogd een betrouwbaar en klinisch toepasbaar screeningsinstrument te ontwikkelen om voor de individuele patiënt de beste behandeling te selecteren op basis van gradatie van fitheid. Hiervoor worden alle patiënten met stadium III NSCLC ≥75 jaar gevraagd deel te nemen aan een uitgebreid geriatrisch assessment (deel 1 van de studie). Het tweede doel is om voor patiënten die op basis van het assessment als fit genoeg worden beoordeeld om intensieve behandeling te ondergaan, te onderzoeken welke behandeling met CHRT de meest optimale is. Alle andere patiënten worden in het observationele deel van de studie behandeld naar inzicht van de behandelend arts en wensen van de patiënt. Daarnaast wordt voor alle deelnemende patiënten de overleving gecorrigeerd voor kwaliteit van leven per fitheidscategorie en de behandelstrategie in kaart gebracht. De NVALT25-ELDAPT-studie beoogt met haar resultaten de behandelselectie te optimaliseren en hiermee de best mogelijke uitkomst te bereiken voor de individuele oudere patiënt.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2017;14:151–5)

De PORTEC-4a-studie: fase 3-studie naar de waarde van een geïntegreerd moleculair risicoprofiel bij indicatiestelling tot adjuvante radiotherapie bij stadium I-II endometriumcarcinoom

Samenvatting

Endometriumcarcinoom wordt doorgaans in een vroeg stadium gediagnosticeerd, waarbij uterus- en adnexextirpatie de standaardbehandeling is. In eerdere onderzoeken is aangetoond dat postoperatieve radiotherapie (RT) de kans op lokaal recidief significant vermindert, echter zonder invloed op de overleving. De meeste (75%) lokale recidieven treden op in de proximale vagina en kunnen dan alsnog effectief worden behandeld. Na de PORTEC-1-studie werd de indicatie voor RT beperkt tot patiënten met risicofactoren. De PORTEC-2-studie toonde dat vaginale brachytherapie zeer effectief is in het voorkomen van vaginaal recidief, met minder bijwerkingen en betere kwaliteit van leven dan uitwendige RT. Postoperatief behandelen van alle patiënten met risicofactoren kan worden beschouwd als overbehandeling, aangezien bij een afwachtend beleid de uiteindelijke lokale controle (inclusief recidiefbehandeling) ongeveer gelijk zou zijn aan de lokale controle na adjuvante brachytherapie. Patiënt-preferentieonderzoek heeft echter uitgewezen dat verlaging van de recidiefkans zeer belangrijk wordt gevonden, ook zonder overlevingswinst, en dat patienten de weinig belastende vaginale brachytherapie prefereren boven een afwachtend beleid. Recentelijk zijn moleculair-genetische eigenschappen van het endometriumcarcinoom bekend geworden en is een geïntegreerd klinisch-pathologisch en moleculair risicoprofiel ontwikkeld met een sterkere prognostische betekenis voor de individuele tumor. Hiermee kan de indicatiestelling tot adjuvante radiotherapie worden verbeterd en overbehandeling verminderd.

In de multicentrum PORTEC-4a-studie zullen patiënten met endometrioïd type stadium I-II endometriumcarcinoom met risicofactoren worden gerandomiseerd (1:2) tussen vaginale brachytherapie (standaardgroep) of bepaling van het geïntegreerd moleculair risicoprofiel (experimentele groep), waarbij patiënten met een gunstig profiel worden geobserveerd, patiënten met een intermediair profiel vaginale brachytherapie krijgen, en bij patiënten met een ongunstig profiel uitwendige radiotherapie van het bekkengebied wordt gegeven. De eerste 50 patiënten worden opgenomen in een pilotfase, waarbij primaire eindpunten de acceptatie van de studie en de logistiek van bepalen van het moleculaire profiel binnen twee weken zijn. Bij gunstige uitkomst van de pilotfase wordt de studie gecontinueerd tot 500 evalueerbare patiënten. Primair studie-eindpunt is vaginaal recidief; secundaire eindpunten zijn algemene en ziektevrije vijfjaarsoverleving, vaginale controle inclusief recidiefbehandeling, recidieven in het bekken en op afstand, bijwerkingen, kwaliteit van leven en zorgkosten.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2017;14:66–72)

Het Drug Rediscovery Protocol (DRUP): een nationaal onderzoek naar de effectiviteit van doelgerichte therapie bij behandeling van patiënten met een vergevorderde maligniteit en een bekend moleculair tumorprofiel

Samenvatting

De Drug Rediscovery Protocol (DRUP) is een nationaal, multicentrumonderzoek, opgezet namens het Center for Personalized Cancer Treatment (CPCT). Patiënten met een vergevorderde of gemetastaseerde maligniteit worden op basis van histologie en moleculair tumorprofiel, buiten de geregistreerde indicaties, behandeld met commercieel verkrijgbare, doelgerichte therapie. Patiënten met progressieve ziekte na standaardlijnen therapie komen voor deelname in aanmerking. Enerzijds krijgen uitbehandelde patiënten hiermee toegang tot potentieel effectieve medicatie, anderzijds wordt zo een testplatform gecreëerd voor betere inzet van bestaande geneesmiddelen.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2017;14:29–32)

TONIC-studie: gerandomiseerde, nietvergelijkende, fase 2-studie met nivolumab na inductietherapie bij patiënten met tripel-negatieve borstkanker

Samenvatting

Tripel-negatieve borstkanker (TNBC) is een agressieve vorm van borstkanker. Indien er sprake is van gemetastaseerde ziekte bedraagt de mediane overleving slechts een jaar. Er is dan ook een grote behoefte aan nieuwe middelen om TNBC beter te kunnen behandelen. Immuuntherapie met T-cel-checkpointremmers is voor een subgroep van patiënten met een melanoom of longkanker een zeer effectieve therapie. Tot op heden is er weinig ervaring met T-cel-checkpointremmers bij borstkanker, maar vroege fase 1-resultaten laten zien dat ongeveer 9–20% van de TNBC-patiënten baat heeft bij anti-PD1. De volgende uitdagingen liggen voor ons: 1) het vinden van voorspellende markers om TNBC-patiënten die baat kunnen hebben bij anti-PD1 te identificeren en 2) het vergroten van de respondergroep door het optimaliseren van T-cel-checkpointremmers, bijvoorbeeld door combinatie met standaard antikankerbehandelingen. Voor meerdere cytostatica is aangetoond dat juist in een lage dosering facetten van de antikankerimmuunrespons kunnen worden gestimuleerd. De TONIC-studie is een fase 2-studie waarbij bij patiënten met gemetastaseerde TNBC wordt getest of respons op anti-PD1 (nivolumab) kan worden verhoogd door een zogenoemde immuuninductiebehandeling te geven met lage dosis chemotherapie (adriamycine, cyclofosfamide, cisplatine) of lage dosis radiotherapie.

(Ned Tijdschr Oncol 2016;13:285–8)

POstoperatieve Lokale Stereotactische radiotherapie versus Observatie gevolgd na een complete Resectie van een solitaire hersenmetastase: de POLSOR-studie

Samenvatting

Na chirurgische verwijdering van een enkele metastase in de hersenen, volgde tot voor kort standaard een aanvullende bestraling van de gehele hersenen (‘whole brain radiation therapy’; WBRT). Deze behandeling was erop gericht de kans te verkleinen dat de metastase terug zou komen in het operatiegebied, maar ook om de kans op nieuwe uitzaaiingen op andere plekken in de hersenen te verkleinen. Een gerandomiseerde EORTC-studie uit 2011 toonde aan dat WBRT beide kansen inderdaad verminderde, echter zonder een langere overleving te bewerkstelligen.¹ Bovendien is WBRT niet zonder bijwerkingen: vermoeidheid, volledig haarverlies en vermindering van geheugen en concentratie worden regelmatig beschreven, wat een negatieve (meestal tijdelijke) invloed heeft op de kwaliteit van leven.² Op basis van deze resultaten heeft een deel van de radiotherapiecentra in Nederland ervoor gekozen om WBRT achterwege te laten na, op een postoperatieve MRI bevestigde, totale verwijdering van een enkele hersenmetastase. In deze centra worden patiënten na de operatie nauwgezet geobserveerd, waarbij eens per 3 maanden gedurende de eerste 2 jaar een MRI-scan van de hersenen wordt gemaakt. Een alternatief dat in andere centra wordt toegepast is het uitvoeren van een precisiebestraling uitsluitend op de (wand van de) operatieholte. Ondanks meerdere publicaties over deze stereotactische postoperatieve bestraling is dit echter niet onderzocht in een gerandomiseerde setting. Het doel van de huidige multicentrumstudie is om na complete resectie van een solitaire hersenmetastase de uitkomst van deze lokale radiotherapie te vergelijken met observatie in termen van lokale controle, kwaliteit van leven en neurocognitief functioneren. In beide groepen zullen 35 patiënten worden geïncludeerd.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2016;13:289–93)