Door de verbetering van systemische therapieën voor longkanker leven patiënten langer, maar neemt ook de incidentie van uitzaaiingen van het centrale zenuwstelsel (CZS) toe. Cerebrospinale vloeistof (‘cerebrospinal fluid’ = CSF) is bewezen beter dan plasma om unieke genetische kenmerken van intracraniële metastasen te onthullen. Hoe genetische veranderingen in het CSF worden geassocieerd met de prognose van deze heterogene patiëntengroep, blijft echter onduidelijk. In een nieuwe studie gepubliceerd op JAMA network open is er gekeken naar de associatie van moleculaire veranderingen in het CSF met de overleving van patiënten met de diagnose longadenocarcinoom en CZS-metastasen.

Een totaal van 94 patiënten met gevorderd longadenocarcinoom en CZS-metastasen werd geïncludeerd in de 2-jarige retrospectieve studie. Na verzameling van de CSF-monsters werd het circulerend tumor-DNA vastgesteld met behulp van ‘next-generation sequencing’. De primaire uitkomst was de overleving na diagnose met CZS-metastasen. Genotypering van circulerend tumor-DNA in het CSF werd verricht om eventuele associaties met de klinische resultaten te onderzoeken.

Clusteranalyse onderscheidt vijf types

Bij de 94 patiënten bleken de volgende genen het meest voor te komen in het CSF: EGFR (79 [84,0%]), TP53 (57 [60,6%]), MET (23 [24,5%]), CDKN2A (22 [23,4%]), MYC (20 [21,3%] ]), NTRK1 (19 [20,2%]) en CDK6 (15 [16,0%]). Clusteranalyse identificeerde 5 moleculaire subtypen van CZS-metastasen. Patiënten in cluster I hadden de kortste mediane overleving vergeleken met elk van de andere clusters (cluster I: 7,5 maanden; cluster II: 55,7 maanden; cluster III: 17,9 maanden; cluster IV: 27,9 maanden; cluster V: 21,0 maanden). Tevens hadden zij een significant verhoogd risico op overlijden vergeleken met patiënten in de andere clusters (cluster II: HR = 4,95; 95% BI [1,50-16,41]; p=0,009; cluster III: HR = 4,75; 95% BI [1,49-15,12]; p=0,008; cluster IV: HR = 6,38; 95% BI [1,76-23,09]; p=0,005; cluster V: HR = 5,42; 95% BI [1,63-17,98]; p=0,006) .

Genetische profielen

De genetische profielen van cluster I werden gekenmerkt door een hoog detectiepercentage van CDK4 (9 van 9 [100%]), TP53 (8 van 9 [88,9%]), MET (7 van 9 [77,8%]) en CDKN2A (7 van 9 [77,8%]). Bij degenen met EGFR-varianten, bleken coalteraties met CDK4 (HR = 2,02; 95% BI [1,03-3,96]; p=0,04), CDK6 (HR = 2,52; 95% BI [1,32-4,83]; p=0,005) en MYC (HR = 2,24; 95% BI [1,21-4,15]; p=0,01) geassocieerd te zijn met een slechtere prognose.

Concluderend kan gesteld worden patiënten met de diagnose longadenocarcinoom en CSZ-metastasen heterogene overlevingsresultaten lieten zien op basis van genetische profilering van het CSF. Deze bevinding kan helpen bij het voorspellen van het beloop van de ziekte en kan tevens een startpunt zijn voor verder klinisch onderzoek.

 

Referentie

Li YS, Zheng MM, Jiang BY et al. Association of Cerebrospinal Fluid Tumor DNA Genotyping With Survival Among Patients With Lung Adenocarcinoma and Central Nervous System Metastases. JAMA Netw Open. 2020 Aug 3;3(8):e209077. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2020.9077.