Hersentumoren zijn de belangrijkste oorzaak van ziektegerelateerde sterfte bij kinderen. Medulloblastoma is de meest voorkomende kwaadaardige embryonale hersentumor.

Dr. Sarah Leary en collega’s voerden een gerandomiseerde klinische fase III-studie uit naar de effectiviteit van toegevoegde radiosensibilisator carboplatine en isotretinoïne bij kinderen met hoog-risico medulloblastoom.  Carboplatine remt de DNA-synthese door de vorming van platinadwarsverbindingen binnenin en tussen DNA-strengen en maakt hypoxische cellen meer gevoelig voor radiotherapie. Van isotretinoïne is bekend dat het differentiatie induceert en  celgroei stopt bij neuroblastoom.

In deze studie werden patiënten van 3 tot 21 jaar met nieuw gediagnosticeerd medulloblastoom met een hoog risico uit behandelingscentra van de Children's Oncology Group binnen de VS, Canada, Australië en Nieuw-Zeeland geïncludeerd. Hoog-risico kenmerken waren metastase, residuele ziekte, of diffuse anaplasie.

Met/zonder carboplatine

Patiënten werden gerandomiseerd verdeeld tussen 36 Gy craniospinale bestralingstherapie en wekelijkse vincristine met of zonder dagelijkse carboplatine gevolgd door 6 cycli onderhoudschemotherapie met cisplatine, cyclofosfamide en vincristine met of zonder 12 cycli isotretinoïne tijdens en na het onderhoud. Het primaire klinische studie-eindpunt was eventvrije overleving (‘event-free survival’, EFS). Met behulp van DNA methylatie arrays werd de moleculaire subgroep geclassificeerd.

Resultaten

Van de 294 patiënten met medulloblastoom waren er 261 evalueerbaar na centrale radiologische en pathologische beoordeling (mediane leeftijd: 8,6 jaar [range: 3,3-21,2]; 183 mannelijk [70%]; 189 met metastatische ziekte [72%]; 58 met diffuse anaplasie [22%]; 14 met meer dan 1,5 cm2 restziekte [5%]). De randomisatie voor isotretinoïne werd voortijdig beëindigd wegens futiliteit.

Voor alle deelnemers was de 5-jaars EFS 62,9% (95%-BI: 55,6%-70,2%) en de algehele overleving (‘overall survival’, OS) 73,4% (95%-BI: 66,7%-80,1%). De 5-jaars EFS was hoger met carboplatine dan zonder (66,4% [95%-BI: 56,4%-76,4%] versus 59,2% [95%-BI: 48,8%-69,6%]; p=0,11). Dit effect werd echter uitsluitend waargenomen in groep 3 subgroep patiënten (met carboplatine 73,2% [95%-BI: 56,9%-89,5%]; zonder carboplatine: 53,7% [95%-BI: 35,3%-72,1%]; p=0,047).

De 5-jaars OS verschilde per moleculaire subgroep (p=0,006):

  • WNT-pathway geactiveerd: 100% (95%-BI: 100%-100%);
  • SHH-pathway geactiveerd: 53,6% (95%-BI: 33,0%-74,2%);
  • groep 3: 73,7% (95%-BI: 61,9%-85,5%);
  • groep 4: 76,9% (95%-BI: 67,3%-86,5%).

Conclusie

In deze gerandomiseerde klinische studie verbeterde intensivering van de therapie met carboplatine de eventvrije overleving met 19% na 5 jaar voor kinderen met hoog-risico medulloblastoom groep 3. Deze bevindingen ondersteunen de waarde van een geïntegreerde klinische en moleculaire risicostratificatie voor medulloblastoom.

Referentie

Leary SES, Packer RJ, Li Y, et al. Efficacy of Carboplatin and Isotretinoin in Children With High-risk Medulloblastoma: A Randomized Clinical Trial From the Children's Oncology Group. JAMA Oncol. 2021 Jul 22:e212224.