Een nieuwe bloedtest maakt het mogelijk om de behandelingsvoortgang te monitoren bij melanoompatiënten. De test meet DNA-fragmenten die in het bloed vrijkomen door afstervende tumorcellen. Dit kan dienen als een nauwkeurige en vroege indicator van behandelingssucces bij late stadia van een van de meest agressieve vormen van huidkanker.

Celvrij, circulerend tumor-DNA (ctDNA) is een veelbelovende biomarker. Tot dusver is er echter een grote verscheidenheid in de gebruikte detectiemethodes. Ook ontbreken grote studies die het verband tussen veranderingen in ctDNA en de overleving bij BRAF-, MEK- of BRAF plus MEK-remmertherapie hebben onderzocht. In een nieuwe studie, gepubliceerd in The Lancet Oncology, is gekeken of aan de hand van baseline ctDNA-concentraties de overlevingsresultaten konden worden voorspeld.

PCR-druppeltest

In deze klinische validatiestudie zijn digitale PCR-testen met druppeltjes gebruikt om BRAF V600-mutant ctDNA te meten in plasmamonsters. De metingen werden voorafgaande aan en tijdens de behandeling verricht bij patiënten die deelnamen aan twee klinische onderzoeken: COMBI-d en COMBI-MD. COMBI-d is een dubbelblinde, gerandomiseerde fase III-studie waarbij behandeling met dabrafenib plus trametinib werd vergeleken met dabrafenib plus placebo bij behandelnaïeve patiënten met een BRAF V600-mutatiepositief, inoperabel of gemetastaseerd melanoom. COMBI-MD is daarentegen een open-label, niet-gerandomiseerde, fase II-studie ter evaluatie van dabrafenib+trametinib bij patiënten met BRAF V600-mutatiepositief gemetastaseerd melanoom en hersenmetastasen.

Gedurende de studie is gekeken naar het verband tussen het aantal mutante kopieën, de progressievrije overleving (PFS), algehele overleving (OS) en de beste algehele respons. Cox-modellen, Kaplan-Meier-plots en log-rank-tests werden gebruikt om de associatie te bepalen tussen enerzijds ctDNA-concentraties voorafgaande aan de behandeling en anderzijds de progressievrije overleving en algehele overleving. Naast het aantal mutante kopieën werd ook het effect van aanvullende prognostische variabelen zoals lactaatdehydrogenase onderzocht.

Meer mutaties en slechtere uitkomst

In COMBI-d waren plasmamonsters van voor de behandeling beschikbaar bij 345 van de 423 patiënten (82%) en tijdens de behandeling (week 4) bij 224 van de 423 patiënten (53%). In cohort A van COMBI-MB waren beide monsters beschikbaar bij 38 van de 76 patiënten (50%). ctDNA werd gedetecteerd in voorbehandelingsmonsters van 320 van de 345 patiënten (93%) in het COMBI-d-cohort en 34 van de 38 patiënten (89%) in het COMBI-MB-cohort. Een verhoogde baseline BRAF V600-mutatie-positieve ctDNA-concentratie was geassocieerd met een slechtere algehele overlevingsuitkomst (hazard ratio [HR]: 1,13; 95%-BI: 1,09-1,19; p<0, 0001), onafhankelijk van de behandelingsgroep en lactaatdehydrogenaseconcentraties bij baseline (HR: 1,08; 95%-BI: 1,03–1,13; p=0,0020).

Hoog of laag risico

Patiënten werden in COMBI-d verder onderverdeeld in hoogrisico- en laagrisicogroepen, aan de hand van een ctDNA-afkappunt van 64 kopieën per ml. De onderzoekers bekeken het effect van de risicogroep op de overlevingsresultaten. Het bleek van significante invloed of een patiënt in de hoog- of laagrisicogroep viel wat betreft ctDNA. Dit was zowel zichtbaar voor de PFS (HR: 1,74; 95%-BI: 1,37-2,21; p<0,0001) als OS (HR: 2,23; 95%-BI: 1,73-2,87; p<0,0001).

Deze resultaten werden gevalideerd in het COMBI-MB-cohort en hierbij werden vergelijkbare resultaten gezien; een hazard ratio van 3,20 (95%-BI: 1,39-7,34; p=0,047) voor PFS en een HR van 2,94 (95%-BI: 1,18–7,32; p=0,016) voor OS. In COMBI-d was niet-detecteerbare ctDNA in week 4 significant geassocieerd met verlengde progressievrije en algehele overleving, vooral bij patiënten met verhoogde lactaatdehydrogenaseconcentraties. Bij PFS werd een HR van 1,99 gezien (95%-BI: 1,08-3,64; p=0,027) en bij OS een HR van 2,48 (95%-BI: 1,24-4,44; p=0,089).

Concluderend kan worden gesteld dat BRAF V600-mutant ctDNA-metingen voor en tijdens de  behandeling kunnen dienen als onafhankelijke, voorspellende biomarkers voor de overlevingskansen van de patiënt en de klinische uitkomsten van de behandeling.

Referentie

Syeda MM, Wiggins JM, Corless BC et al. Circulating tumour DNA in patients with advanced melanoma treated with dabrafenib or dabrafenib plus trametinib: a clinical validation study. Lancet Oncol. 2021 Feb 12;S1470-2045(20)30726-9.