Nieuwe inzichten uit omvangrijke tumor-genoomanalyse

februari 2020 Preventie

Deze maand zijn in Nature de resultaten van een grootschalige genoomanalyse gepubliceerd. Deze analyse werd uitgevoerd op 2.658 genomen van kankers en het bijpassende normale weefsel. Er zijn 38 verschillende tumortypes onderzocht. Deze analyse is uitgevoerd door het Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes (PCAWG) Consortium van de International Cancer Genome Consortium en het Cancer Genome Atlas.

De onderzoekers voerden een meta-analyse uit op rauwe sequencing data van verschillende werkgroepen die individuele tumortypes bestudeerden. Bruikbare genoomdata werd verzameld bij 2.658 donoren, waarvan 1.469 mannen en 1.189 vrouwen, met een gemiddelde leeftijd van 56 jaar.

Mutaties opsporen

Uit deze weefsels werden de mutaties per individuele tumor bepaald. Gemiddeld zijn er bij de kankergenomen 4 tot 5 mutaties gevonden die de kanker veroorzaakten. In zo’n 5% van de gevallen werd de cruciale mutatie echter niet gevonden. Mogelijk moeten deze mutaties nog worden ontdekt, of is bij deze gevallen het ontstaan van de tumor meer afhankelijk van epigenetische veranderingen. Opvallend was ook dat de ‘driver’ mutaties ook in non-coderend DNA voorkwamen, bijvoorbeeld bij een gen dat belangrijk is bij de productie van telomerase. Het grootste deel van de ‘driver’ mutaties kwam echter wel in het coderende deel van het DNA voor.

Van mutatie tot tumor

Met moleculaire klokken waarmee de levenscyclus van elke tumor kon worden bepaald, werd gekeken naar de momenten waarop een mutatie ontstond en wanneer dit evolueerde tot een maligne tumor. Ontdekt werd dat de carcinogene mutatie soms al veel eerder ontstond dan het carcinoom. Zo ontstond de mutatie soms al in de kindertijd, maar het carcinoom pas in de late volwassenheid. Dit was voornamelijk het geval bij liposarcomen, prostaat adenocarcinoom en plaveiselcelcarcinoom in de long. Bij deze mutaties was vaak sprake van chromothripsis, waarbij in één moment duizenden chromosomale veranderingen plaatsvinden. Dit aantal zit vaak nét onder de grens van wat de cel nog aankan en kan overleven. Chromothripsis komt vaak voor bij melanomen.

Door deze kennis is het misschien mogelijk op een vroeger moment celmutaties op te sporen die op een (veel) later moment tot een carcinoom zouden kunnen leiden. Hier zouden tests voor moeten worden ontwikkeld en middelen die zich specifiek richten op genen waarin deze vroege mutaties voorkomen.

Bron
1. Campbell, P. J., Rätsch, G., Kahles, A., et al. (2020). Pan-cancer analysis of whole genomes. Nature578(7793), 82-93.

X