Spreker: Mansoor Raza Mirza, MD, Nordic Society of Gynecological Oncology – Clinical Trial Unit (NSGO-CTU) & Rigshospitalet Copenhagen University Hospital, Kopenhagen, Denemarken

In preklinische modellen resulteert hypoxie geïnduceerd door anti-angiogenesemiddelen in homologe recombinatiedeficiënties. Deze observatie vormde de basis voor de hypothese dat anti-angiogenesemiddelen mogelijk de effectiviteit van PARP-remmers kunnen versterken. De AVONOVA2-studie is de eerste gerandomiseerde studie die deze hypothese test. In deze studie is de chemotherapievrije combinatie niraparib en bevacizumab vergeleken met alleen niraparib bij patiënten met terugkerend ovariumcarcinoom. De combinatie gaf in vergelijking met niraparib een significante verbetering in progressievrije overleving (‘progression-free survival’, PFS). Ook andere effectiviteitseindpunten, waaronder de tijd tot eerste volgende therapie, de tijd tot tweede progressie of overlijden en de tijd tot een tweede volgende therapie waren significant verbeterd bij de patiënten behandeld met de niraparib en bevacizumab-combinatie. Wanneer deze data worden bevestigd in een fase III-studie, kunnen deze bevindingen resulteren in een verandering in de behandeling van vrouwen met terugkerend platinumgevoelig ovariumcarcinoom.

Introductie

Op platinum gebaseerde chemotherapie is de huidige standaardbehandeling bij patiënten met platinumgevoelig terugkerend ovariumcarcinoom (PSROC). Het gebruik is echter gelimiteerd door de cumulatieve toxiciteit. Eerdere resultaten van de fase III NOVA-studie hebben laten zien dat een onderhoudsbehandeling met niraparib na behandeling met op platinum gebaseerde chemotherapie de PFS significant verbeterde zonder de gevoeligheid voor volgende behandelingen aan te tasten. Verder is in de eenarmige QUADRA-studie aangetoond dat niraparib monotherapie activiteit gaf bij terugkerend ovariumcarcinoom. De gerandomiseerde fase II AVANOVA2-studie liet eerder een significante verbetering van de PFS zien bij PSROC-patiënten behandeld met de chemotherapievrije combinatie niraparib plus bevacizumab in vergelijking met alleen niraparib. Dit voordeel was onafhankelijk van deficiënties in homologe recombinatie deficiëntie (HRD), duur van het chemotherapievrije interval en het aantal eerdere behandellijnen. Tijdens ASCO 2020 werden de OS-data en ander effectiviteits- en veiligheidseindpunten gepresenteerd.

In de AVANOVA2-studie zijn 97 patiënten met hooggradig sereus/endometrium PSROC geïncludeerd, ongeacht het eerder aantal behandellijnen. Alle patiënten hadden meetbare ziekte en een eerder gebruik van bevacizumab was toegestaan. Patiënten werden gerandomiseerd (1:1) naar niraparib (300 mg, elke dag op dag 1-21) in combinatie met bevacizumab (15 mg/kg eenmaal per 3 weken). Stratificatie vond plaats op HRD-status (positief of negatief) en het chemotherapievrije interval (6-12 maanden versus meer dan 12 maanden). De behandeling werd gecontinueerd tot ziekteprogressie of onacceptabele toxiciteit.

Resultaten

Van de 97 geïncludeerde patiënten werden er 49 gerandomiseerd naar niraparib monotherapie en 48 patiënten werden behandeld met de chemotherapievrije combinatie. Na een mediane follow-up van 24,7 maanden liet de ge-updatete PFS-analyse in de ‘intention-to-treat’ populatie een significante verbetering zien bij patiënten behandeld met de combinatie in vergelijking met alleen niraparib. De mediane PFS was respectievelijk 12,5 en 5,5 maanden (HR [95%BI]: 0,34 [0,21-0,55], p<0,0001). De tijd tot eerste volgende therapie (TFST) was bijna verdubbeld in de niraparib plus bevacizumab-arm in vergelijking met de niraparib-arm (respectievelijk14,3 maanden en 7,2 maanden; HR [95%BI]: 0,45 [0,29-0,70], p=0,0004). Ook de tijd tot tweede progressie of overlijden (PFS2) was duidelijk in het voordeel van de niraparib plus bevacizumab-combinatie met een mediaan van 20,5 maanden versus 15,7 maanden met alleen niraparib (HR [95% BI]: 0,56 [0,35-0,89], p=0,015). De tijd tot de tweede volgende therapie (TSST) was bij patiënten behandeld met niraparib plus bevacizumab 21,8 maanden. Dit was significant langer dan de 17,3 maanden gerapporteerd bij patiënten behandeld met alleen niraparib. (HR [95% BI]: 0,56 [0,36-0,89], p=0,014). Tenslotte was de OS (52% matuur) verlengd van 27,8 maanden met alleen niraparib naar 29,4 maanden in de combinatie-arm. Dit was niet significant (HR [95% BI]: 0,75 [0,44-1,28], p=0,30).

Er waren geen verschillen in tijdens de behandeling opgetreden graad 3/4-bijwerkingen tussen beide armen. Er werden verhoogde percentages hypertensie (22,9% versus 0%) en neutropenie (8,3% versus 2,0%) waargenomen bij de patiënten behandeld met de combinatie. Patiënt-gerapporteerde uitkomsten met betrekking tot gezondheidsstatus en kwaliteit van leven waren in beide behandelarmen gelijk.

Conclusie

De AVANOVA2-studie is de eerste gerandomiseerde studie waarin een chemotherapievrije combinatie van twee goedgekeurde middelen, niraparib en bevacizumab, voor gebruik bij terugkerend ovariumcarcinoom is geëvalueerd. Vergeleken met alleen niraparib, gaf behandeling met de combinatie een significante verbetering van PFS, TFST, PFS2 en TSST. De combinatiebehandeling werd goed verdragen en gaf geen nadelige effecten op de kwaliteit van leven. Deze resultaten ondersteunen de rationale achter de gerandomiseerde fase III-studie die mogelijk de huidige behandelstandaard zal gaan veranderen.

Referentie

Mirza MR, Nyvang GB, Lund B, et al. Final survival analysis of NSGO-AVANOVA2/ENGOT-OV24: Combination of niraparib and bevacizumab versus niraparib alone as treatment of recurrent platinum-sensitive ovarian cancer—A randomized controlled chemotherapy-free study. Gepresenteerd tijdens ASCO 2020; Abstract 6012.