FASE III NORA STUDIE: niraparib-onderhoudstherapie doeltreffend bij platinagevoelig recidief ovariumcarcinoom

augustus 2021 Oncotrials Dominique Vrouwenvelder

Editor’s pick van dr. Lotte Heimans, internist-oncoloog, LUMC, Leiden 

 

Niraparib is door de FDA en de EMA goedgekeurd als onderhoudsbehandeling voor alle patiënten met een gerecidiveerd hooggradig sereus ovariumcarcinoom met respons op een platinumbevattend regime. Sinds is bewezen dat niraparib effectief is bij deze indicatie, was nog geen onderzoek gedaan naar het effect van deze behandeling in een grotere (Chinese) populatie. Professor Xiaohua Wu en collega’s brachten daar verandering in.1

De aanbevolen eerstelijnsbehandeling van gevorderde eierstokkanker bestaat uit chirurgische stadiëring en cytoreductieve chirurgie, gevolgd door op platium gebaseerde chemotherapie.2 De respons op eerstelijns chemotherapie op basis van platina is ongeveer 80%, hoewel de meeste patiënten binnen 2 jaar een recidief krijgen. Voor patiënten die als platinagevoelig worden beschouwd (recidief >6 maanden na de laatste dosis van eerdere chemotherapie op basis van platina) is de tweedelijnsbehandeling gewoonlijk gebaseerd op herbehandeling met platinabevattende chemotherapie. Met elke volgende lijn chemotherapie nemen de responsduur en de effectiviteit van de behandeling echter af en neemt de cumulatieve toxiciteit toe.3

PARP-remmers bij platinagevoelig recidief ovariumcarcinoom

Onderhoudstherapie met poly(ADP-ribose) polymerase (PARP)-remmers kan de progressievrije overleving (‘progression free survival’, PFS) en het chemotherapievrije interval (‘chemotherapy free interval’, CFI) verlengen voor patiënten met platinagevoelig recidiverend ovariumcarcinoom.4 In eerdere studies naar onderhoudstherapie met niraparib, een zeer selectieve remmer van PARP 1/2, bij patiënten met platinagevoelig recidief ovariumcarcinoom, werden veel dosisreducties gemeld als gevolg van trombocytopenie.5 Na een retrospectieve analyse bleek dat bij patiënten met een lichaamsgewicht <77 kg of een bloedplaatjesaantal van <150×103/µl een verlaagde dosis niraparib (207 mg/dag) even werkzaam was als de hoge dosering (300 mg/dag).6 Vervolgens werd een geïndividualiseerde startdosis (‘individualized starting dose’, ISD) van niraparib geëvalueerd op basis van het lichaamsgewicht en het aantal bloedplaatjes van de patiënt op baseline. Dit leidde tot een verbeterde veiligheid bij 35% van de patiënten die een ISD kregen.7

Op het moment dat de NORA-studie werd gestart, was er in China geen PARP-remmer goedgekeurd voor gebruik als onderhoudstherapie bij patiënten met platinagevoelig recidief ovariumcarcinoom. De fase III NORA-studie had als doel om de werkzaamheid en veiligheid van niraparib te evalueren voor de behandeling van Chinese patiënten met platinagevoelig recidiverende ovariumcarcinoom.1

Fase III NORA-studie

In totaal werden, verspreid over 30 studiecentra in China, 265 patiënten 2:1 gerandomiseerd naar niraparib (n=177) of placebo (n=88). De eerste 16 patiënten werden gerandomiseerd naar 300 mg/dag, waarvan 11 naar niraparib en 5 naar placebo, waarna het studieprotocol werd aangepast. De rest van de patiënten (n=249; 94%) werd gerandomiseerd met behulp van een ISD; 14 kregen niraparib 300 mg of een gematcht placebo (mediaan lichaamsgewicht 82,5 kg), en 235 kregen niraparib 200 mg of een gematcht placebo (mediaan lichaamsgewicht 59,0 kg). Op het moment van data-analyse kregen 76 (43%) en 11 (13%) patiënten nog steeds niraparib of placebo, respectievelijk, en de totale mediane follow-up tijd was 15,8 maanden. Ziekteprogressie was opgetreden bij 82 (46,3%) en 67 (76,1%) patiënten in respectievelijk de niraparib- en placebogroep.

In de intention-to-treat populatie was de mediane progressievrije overleving (‘progression free survival’, PFS) significant langer voor patiënten die niraparib kregen versus placebo (18,3 [95%-BI: 10,9-niet bereikt] versus 5,4 [95%-BI: 3,7-5,7] maanden [hazard ratio (HR): 0,32; 95%-BI: 0,23-0,45; p<0,0001]). Een vergelijkbaar PFS-voordeel werd waargenomen bij patiënten die een ISD kregen, ongeacht hun BRCA-mutatiestatus. Niraparib vertoonde bovendien een consistent behandelingseffect ten opzichte van placebo voor de secundaire eindpunten CFI en ‘time to first-subsequent treatment’ TFST. De gegevens over algehele overleving (‘overall survival’, OS) waren nog niet rijp op het moment van deze analyse.

De behandeling met niraparib werd over het algemeen goed verdragen. Behandelingsgerelateerde bijwerkingen van graad 3 of erger traden op bij 50,8% en 19,3% van de patiënten op respectievelijk niraparib en placebo; de meest voorkomende voorvallen waren verlaagde neutrofielenaantallen (20,3% versus 8,0%) en anemie (14,7% versus 2,3%). Dit is consistent met dat wat werd waargenomen in eerdere studies, waarbij hematologische toxiciteiten de meest voorkomende graad ≥3 bijwerkingen vertegenwoordigden.

Conclusie

De NORA-studie toonde aan dat niraparib-onderhoudstherapie doeltreffend is in verlengen van de PFS en het verminderen het risico van ziekteprogressie of overlijden ten opzichte van placebo bij Chinese patiënten met platinagevoelig recidief ovariumcarcinoom, ongeacht de BRCA-mutatiestatus. Bovendien bevestigt deze studie eerdere resultaten naar een geïndividualiseerde startdosis niraparib op basis van het lichaamsgewicht en het aantal bloedplaatjes op baseline. Een ISD vergroot de verdraagbaarheid van niraparib zonder de behandelingsresultaten te beïnvloeden. Tevens werd deze behandeling goed verdragen.

 

Referenties

  1. Wu XH, Zhu JQ, Yin RT, et al. Niraparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive recurrent ovarian cancer using an individualized starting dose (NORA): a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III trial. Ann Oncol. 2021 Apr;32(4):512-521.
  2. https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/ovariumcarcinoom/recidief.html
  3. Hanker LC, Loibl S, Burchardi N, et al. The impact of second to sixth line therapy on survival of relapsed ovarian cancer after primary taxane/platinum-based therapy. Ann Oncol. 2012;23(10):2605-2612.
  4. Franzese E, Centonze S, Diana A, et al. PARP inhibitors in ovarian cancer. Cancer Treat Rev. 2019;73:1-9.
  5. Mirza MR, Monk BJ, Herrstedt J, et al. Niraparib maintenance therapy in platinum-sensitive, recurrent ovarian cancer. N Engl J Med. 2016;375(22):2154-2164.
  6. Berek JS, Matulonis UA, Peen U, et al. Safety and dose modification for patients receiving niraparib. Ann Oncol. 2018;29(8):1784-1792.
  7. González-Martín A, Pothuri B, Vergote I, et al. Niraparib in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer. N Engl J Med. 2019;381(25):2391-2402.
X