Editor's pick van dr. Cor de Kroon, gynaecoloog-oncoloog, Leids Universitair Medisch Centrum

 

De huidige klinische studies rond de effectiviteit van taxaan-gebaseerde chemotherapie als behandeling voor maagkanker zijn niet eenduidig. Daarnaast zijn er momenteel ook geen voorspellende biomarkers bekend die aanwijzingen geven over de uitkomst van een taxaanbehandeling bij maagkanker. Voor platina-gebaseerde therapieën en 5-fluorouracil zijn dergelijke biomarkers wel beschikbaar. Het vinden van een betrouwbare biomarker voor taxaanbehandeling bij maagkanker moet duidelijkheid brengen over welke maagkankerpatiënten baat hebben bij zo’n behandeling, en welke niet.

Taxanen, zoals paxclitaxel, verhinderen depolymerisatie van cellulaire microtubuli tijdens de mitose. Dit resulteert in de remming van de normale dynamische reorganisatie van het microtubuli-netwerk, dat essentieel is voor de celdeling. Het gevolg is dat tumoren geremd worden in hun groei, en dat er zelfs regressie op kan treden. In eerdere studies is waargenomen dat patiënten met een veranderde expressie van genen die betrokken zijn bij 'spindel assembly' in variërende mate reageerden op paclitaxel. Op basis van die waarneming kwamen de onderzoekers tot de hypothese achter de fase III-studie SAMIT dat deze genexpressie een biomarker zou kunnen zijn voor de effectiviteit van taxaangebaseerde chemotherapie bij maagkanker.

Opzet van de SAMIT-studie

In de SAMIT-studie werden 1.495 maagkankerpatiënten gerandomiseerd behandeld met ofwel uracil/tegafur (UFT), S-1-monotherapie, sequentieel paclitaxel-UFT of sequentieel paclitaxel-S-1. Biopten werden geanalyseerd door middel van een '476 gene NanoString panel': een 'machine learning'-methode waarbij de genetische signatuur werd vastgesteld om vervolgens geëvalueerd te worden in een cohort maagkankerpatiënten die met paclitaxel en ramucirumab (Pac-Ram) behandeld werden.

Pac-sensitiviteit leidt tot betere uitkomsten

In totaal werden 499 biopten bestudeerd. Van negentien genen werd een genetische signatuur vastgesteld, op basis waarvan de patiënten in twee groepen werden onderverdeeld: Pac-sensitief en Pac-resistent. Bij de patiënten die met Pac-UFT behandeld werden (n=123) lieten degenen die Pac-sensitief waren een significante verbetering zien in ziektevrije overleving ('disease free survival', DFS). Na 3 jaar was de DFS bij de Pac-sensitieve patiënten 66%, vergeleken met 40% bij de Pac-resistente patiënten (HR[95%BI]: 0,44[0,25-0,76], p=0,0029). Onder de negentien genen bevonden zich immuungerelateerde genen als CD209, een dendritische celmarker, CD3G, een T-cel-glycoproteïne, en interleukine genen IL10 en IL17A. Andere genen waren RAD9A, TOP3B en BCL2. Externe validatie in het Pac-Ram-cohort liet een mediane progressievrije overleving zien van 147 dagen bij de Pac-sensitieve patiënten, vergeleken met 112 dagen bij patiënten die Pac-resistent waren. (HR[95%BI]: 0,45[0,26-0,80], p=0,006).

CONCLUSIE

Dankzij machine learning is de SAMIT-studie erin geslaagd om de eerste voorspellende biomarker te vinden voor de behandeling van maagkanker met paclitaxel, namelijk paclitaxel-sensitiviteit op basis van een gensignatuur.

Referentie

Sundar R et al., Machine-learning model derived gene signature predictive of paclitaxel survival benefit in gastric cancer: results from the randomised phase III SAMIT trial. GUT Epub ahead of print.