N6-methyladenosine (m6A) RNA-methylering en de geassocieerde methyltransferase METTL3 zijn betrokken bij de regulatie van RNA en spelen daarmee een belangrijke rol bij het ontstaan en de progressie van tumoren. Een studie, recent gepubliceerd in BMJ, keek naar de biologische functie en de klinische significantie van METTL3 bij maagkanker.

Door middel van microarrays en immunohistochemische kleuringen in een cohort van patiënten met maagkanker kon de prognostische waarde van METTL3-expressie bepaald worden. Bovendien werd er zowel in vitro als in vivo bepaald wat de rol en het achterliggende mechanisme is van METTL3 in tumorgroei en levermetastases.

Slechtere prognose

Bij patiënten met maagkanker waren verhoogde levels m6a RNA te zien, wat voornamelijk veroorzaakt werd door de aanwezigheid van METTL3. Het kankerweefsel liet verhoogde expressie zien van METTL3. Dit ging gepaard met een slechtere prognose van de patiënt.

Een Cox-regressieanalyse toonde aan dat METTL3-expressie een onafhankelijke prognostische factor was en een effectieve voorspellende factor voor het ziekteverloop van patiënten met maagkanker. Zo ging overexpressie van METTL3 gepaard met kankercelproliferatie en levermetastasen in vitro en in vivo.

Angiogenese

Het onderliggende mechanisme berust op een verhoogde METTL3-transcriptie. Deze verhoging ontstaat door een P300-gemedieerde H3K27 acetylatie wat de promotor van METTL3 activeert. DE METTL3-transcriptie stimuleert vervolgens m6a-modificatie van HDGF mRNA stimuleert. IGF2BP3 herkent dit en bindt aan de m6A-bindingsplaats op het HDGF-mRNA. Als resultaat van deze binding wordt het HDGF-mRNA gestabiliseerd en dit verhoogt de uitscheiding van HDGF. Hierdoor wordt angiogenese van de tumor gestimuleerd, gevolgd door verhoogde glycolyse-activiteit in de kankercellen. Dit correleert met groei van de tumor en levermetastasen.

In conclusie zorgen verhoogde METTL3-niveaus voor een toename in tumor-angiogenese en glycolyse in de tumorcellen. Hierdoor kan METTL3 ingezet worden als een potentiële prognostische marker en therapeutische target bij patiënten met maagkanker.

Bron
1. Wang Q, Chen C, Ding Q et al. METTL3-mediated m6A modification of HDGF mRNA promotes gastric cancer progression and has prognostic significance. Gut. 2019 Oct 3. pii: gutjnl-2019-319639.