Doxorubicine is een tumorremmende stof die al tientallen jaren als chemotherapie wordt ingezet bij de bestrijding van verschillende soorten kanker. Het middel zorgt echter vaak voor bijwerkingen, die soms zo ernstig zijn dat de behandeling gestaakt moet worden. Onderzoekers verbonden aan het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC) hebben nu een manier gevonden om de bijwerkingen te verminderen, zonder de effectiviteit van het medicijn te verliezen. Recent werd een artikel over de Leidse ontdekking gepubliceerd in het wetenschappelijke tijdschrift PNAS.

Het blijkt om een radicaal nieuw inzicht te gaan in de werking van doxorubicine. Jarenlang werd aangenomen dat het middel kankercellen doodde door het DNA van de cellen te beschadigen, maar de Leidse wetenschappers hebben ontdekt dat er meer aan de hand is.

Chromatine

Het klopt nog steeds dat doxorubicine breuken maakt in het DNA van de kankercellen, maar daarnaast tast het medicijn ook het chromatine aan, een onderdeel van de celkern waar de DNA-structuur als het ware omheen gewikkeld zit. Zowel het breken van het DNA als het kapotmaken van het chromatine leidt tot het afsterven van de kankercel. Maar diezelfde combinatie is ook de oorzaak van de ernstige bijwerkingen, zoals hartfalen, onvruchtbaarheid en nieuwe tumoren. Die bijwerkingen zijn vaak reden om eerder te stoppen met de chemotherapie of zelfs niet eens te starten.

Gevaarlijke bijwerkingen

Door de structuur van het doxorubicine-molecuul te bestuderen, kwamen de wetenschappers erachter welk deel verantwoordelijk was voor de DNA-breuken. Met die kennis is vervolgens een variant van doxorubicine ontwikkeld die geen DNA-breuken veroorzaakte, maar wel schade aan het chromatine. Uit experimenten met proefdieren en menselijke cellen bleek dat deze variant tumorcellen doodde, maar zonder de gevaarlijke bijwerkingen.

Nieuwe varianten

Met deze ontdekking hebben de Leidse wetenschappers dus het anti-kankereffect van doxorubicine losgekoppeld van de ernstige bijwerkingen. De volgende stap is om meer nieuwe varianten verder te testen en precies uit te zoeken welk deel van het molecuul welk effect heeft en onder welke voorwaarden. Ook gaan de onderzoekers verder met studies bij proefdieren en uiteindelijk patiënten, met als einddoel een langere behandeling mogelijk te maken.

Bron

Xiaohang Qiao, Sabina Y. van der Zanden, Dennis P. A. Wander e.a. Uncoupling DNA damage from chromatin damage to detoxify doxorubicin. Proceedings of the National Academy of Sciences Jun 2020, 117 (26) 15182-15192; DOI: 10.1073/pnas.1922072117