In de ADAURA-studie is adjuvante behandeling met de derde generatie tyrosinekinaseremmer osimertinib geëvalueerd bij patiënten met compleet gereseceerd stadium IB, II en IIIA EGFR-gemuteerd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC). Tijdens de plenaire sessie van ASCO 2020 zijn de resultaten van deze studie gepresenteerd. Er werd een klinisch zinvolle reductie van 83% gevonden op terugkeer van de ziekte of overlijden bij de patiënten behandeld met osimertinib. Het bijwerkingenprofiel van osimertinib was consistent met eerder gerapporteerde bijwerkingen. Op basis van deze positieve resultaten heeft de onafhankelijke data monitoring commissie geadviseerd de blindering van deze studie op te heffen.

Introductie

Longkanker is wereldwijd de belangrijkste doodsoorzaak; per jaar overlijden meer dan 1,7 miljoen patiënten aan longkanker. Van alle longtumoren zijn 85% NSCLC’s en ongeveer 30% van deze patiënten heeft reseceerbare ziekte bij diagnose. De huidige standaardbehandeling bij deze patiënten bestaat uit chirurgie gevolgd door een adjuvante behandeling bestaande uit op cisplatine gebaseerde chemotherapie. De uitkomst van deze behandeling is echter suboptimaal, omdat bij veel patiënten de ziekte terugkeert. Het percentage patiënten bij wie de ziekte binnen 5 jaar terugkeert is 45%, 62% en 76% bij patiënten met respectievelijk stadium Ib, stadium II en stadium III NSCLC. De eerder gerapporteerde effectiviteitsdata en het bijwerkingenprofiel van osimertinib bij de behandeling van EGFR-gemuteerde gevorderde NSCLC-patiënten vormde de basis voor deze studie, waarbij dit middel nu in een vroeger stadium van de ziekte is onderzocht.

In de dubbelblinde, placebogecontroleerde fase III ADAURA-studie is adjuvante behandeling met osimertinib bij patiënten met compleet gereseceerd stadium IB, II of IIIA NSCLC vergeleken met placebo bij patiënten die al dan niet behandeld zijn met chemotherapie. De inclusiecriteria van deze studie waren een leeftijd van 18 jaar of ouder (≥20 jaar in Japan en Taiwan), een WHO performance status van 0 of 1, bevestigde, primaire niet-squameuze EGFR-gemuteerde NSCLC, hersenbeeldvorming, complete resectie van de tumor met tumorvrije marges en een maximaal interval tussen chirurgie en randomisatie van 10 weken bij patiënten zonder adjuvante chemotherapie en 26 weken bij patiënten die behandeld zijn met adjuvante chemotherapie. De stratificatie vond plaats gebaseerd op ziektestadium (IB versus II versus IIIB), EGFR-mutatie (Ex19del versus L858R) en ras (Aziaat versus niet-Aziaat).

In totaal zijn er 682 patiënten gerandomiseerd (1:1) naar osimertinib (80 mg, eenmaal per dag) of placebo. De behandeling werd of 3 jaar gecontinueerd of tot ziekteterugkeer of tot de discontinuatiecriteria waren bereikt. Het primaire eindpunt van de studie was de door de onderzoeker bepaalde ziektevrije overleving (‘disease-free survival’, DFS) bij stadium II-IIIA patiënten.

In aansluiting op het advies van de onafhankelijke data monitoring commissie, gebaseerd op de sterke effectiviteit, werd de blindering van deze studie opgeheven en de niet-geplande interimanalyse werd op ASCO 2020 gepresenteerd door prof. Herbst.

Resultaten

De mediane DFS ten tijde van de ongeplande interimanalyse bij patiënten met stadium II-IIIA-ziekte was nog niet bereikt door de patiënten in de osimertinib-arm; bij patiënten behandeld met placebo was de DFS 20,4 maanden. Patiënten in de osimertinib-arm hadden dus een risicoreductie van 83% op ziekteterugkeer of overlijden vergeleken met patiënten in de placebo-arm (HR [95% BI]: 0,17 [0,12-0,23], p<0,0001). Na 3 jaar was 80% van de patiënten behandeld met osimertinib nog in leven vergeleken met 28% van de patiënten behandeld met placebo. Ook het secundaire eindpunt, DFS in de gehele studiepopulatie (waaronder patiënten met stadium IB, II en IIIA NSCLC), was in het voordeel van osimertinib (HR [95%BI]: 0,21 [0,16-0,28], p<0,0001). Het voordeel van behandeling met osimertinib was aanwezig bij alle geanalyseerde subgroepen en onafhankelijk van geslacht, leeftijd, rookstatus, ras, ziektestadium, type EGFR-mutatie (Ex19del of L858R) of voorafgaande chemotherapiebehandeling. De hazard ratio’s lagen tussen de 0,12 en 0,50.

De mediane behandelingsduur was 22,3 maanden in de osimertinib-arm in vergelijking met 18,4 maanden in de placebo-arm. Osimertinib werd goed verdragen en het bijwerkingenprofiel kwam overeen met eerdere studies. Er waren geen bijwerkingen die resulteerden in overlijden in de osimertinib-arm en het percentage graad ≥ 3 bijwerkingen was laag (diarree 2%, stomatitis 2%, paronychia 1%, verminderde eetlust 1% en infecties van de bovenste luchtwegen 1%). Bij 10 (3%) van de patiënten behandeld met osimertinib werd interstitiële longziekte gerapporteerd (6 patiënten graad 1 en 4 patiënten graad 2) Bij 22 patiënten (7%) behandeld met osimertinib werd een verlenging van QTc waargenomen in vergelijking met 4 patiënten (1%) in de placebo-arm. Al deze bijwerkingen waren van een lage gradering.

Conclusie

Adjuvante behandeling met osimertinib is de eerste doelgerichte behandeling getest in een wereldwijde gerandomiseerde studie die een statisch significante en klinisch zinvolle verbetering van de DFS liet zijn bij patiënten met stadium IB/II/IIIA EGFR-gemuteerd NSCLC. Deze verbetering in DFS werd gezien onafhankelijk van of patiënten eerder werden behandeld met adjuvante chemotherapie. Het bijwerkingenprofiel was consistent met eerdere bijwerkingenprofielen van osimertinib waarbij milde EGFR-TKI klasse-effecten werden gerapporteerd. Adjuvante behandeling met osimertinib is dus een zeer effectieve behandeling bij patiënten met stadium IB/II/IIIA EGFR-gemuteerde NSCLC na complete tumorresectie.

Referentie

Herbst RS, Tsuboi M, John T, et al. Osimertinib as adjuvant therapy in patients with stage IB-IIIA EGFR mutation-positive NSCLC after complete tumor resection: ADAURA. Gepresenteerd tijdens ASCO 2020; Abstract LBA5.