Eén enkele dosis immuuntherapie (anti-PD1 therapie) kan al voldoende zijn om de uitkomst van een behandeling bij patiënten met gevorderd melanoom te voorspellen. Dat laten de resultaten zien van een onderzoek dat begin 2019 plaatsvond in Philadelphia (Verenigde Staten).
PD-1 is een eiwit aan de buitenkant van bepaalde afweercellen van het immuunsysteem. PD-L1 is een eiwit aan de buitenkant van de tumorcel waarbij PD staat voor ‘Programmed Death’). Deze 2 eiwitten binden aan elkaar. Als ze dat doen, worden de afweercellen van het immuunsysteem niet actief. Het afweersysteem valt de kankercellen dus niet aan. Anti-PD1-immuuntherapie blokkeert de binding van deze 2 eiwitten. Dat doet het medicijn door aan PD-1 te binden. Hierdoor worden de afweercellen actief en kan het afweersysteem helpen de kankercellen te bestrijden.
Een immuunrespons op anti-PD1 immuuntherapie kan al 3 weken na de start van de behandeling in het bloed gedetecteerd worden.
Dr. Alexander C. Huang en zijn collega’s van de Perelman School of Medicine onderzochten de pathologische, klinische en immunologische respons van patiënten met stadium 3B/C of stadiumIV operabele melanomen als reactie op een eerste, eenmalige toediening van het PD-1 antilichaam pembrolizumab (200 mg) voor de operatie, gevolgd door volledige verwijdering van de tumor 3 weken later en een aanvullende behandeling met pembrolizimab tot 1 jaar na de operatie.
Vervolgens werd de pathologische respons op de eerste dosis pembrolizumab (toegediend voorafgaand aan de operatie) onderzocht in tumorweefsel dat van 27 patiënten was afgenomen tijdens de operatie. Na bestudering van de tumorweefsels bleken 8 van deze 27 patiënten (29,6%) een complete of majeure pathologische respons te hebben; deze patiënten bleven allen ziektevrij (na 2 jaar 100% DFS). De patiënten zonder een complete of majeure pathologische respons ten tijde van de operatie hadden een slechte prognose en – ondanks aanvullende behandeling met pembrolizumab na de operatie – , meer dan 50% kans op een recidief. Mogelijk kunnen via de hier beschreven neoadjuvante benadering patiënten met een hoog risico op recidieven vroeger geïdentificeerd worden en KAN daarna de meest effectieve adjuvante behandeling wellicht beter bepaald worden.
De mediane opvolgingsduur voor ziektevrije overleving (DFS) was 25 maanden en de mediane DFS was nog niet bereikt op moment van deze analyse. De mediane DFS na 1 jaar was 63% ± 9%. Na 2 jaar was de totale overleving 93%.
De behandeling met pembrolizumab bleek de groei van CD8 T cellen in de tumor te versterken en de infiltratie van deze CD8 T cellen te verhogen. Ook werd al na 7 dagen na starten van de anti-PD1 behandeling een sterke toename gezien van Ki67 CD8+ T-cellen in het bloed van patiënten, wat consistent is met de robuuste tumor eradicatie (uitroeiing) na 3 weken.
Verder was er een associatie te zien tussen Tex phenotype CD8 T cellen en klinisch voordeel van de anti-PD1 behandeling: de hoeveelheid Tex CD8 T cellen piekte in het bloed na 7 dagen en deze cellen migreren daarna naar de tumor. Proliferatie van regulatoire T cellen (‘Tregs cellen’) bleek geassocieerd met een slechte DFS. Volgens de onderzoekers zou PD-1 blokkade de hoeveelheid Tex cellen in de tumor kunnen doen toenemen als ook Tregs cellen kunnen activeren. De relatie tussen deze typen cellen beïnvloedt de klinische uitkomst van patiënten en biedt mogelijk een toekomstige rol voor Treg-modulerende geneesmiddelen bij melanomen, aldus de onderzoekers.
Een hoge expressie van genen geïnvolveerd in de angiogenese of B-cel receptor ‘pathways’ bleken eveneens geassocieerd met een klinisch voordeel, wat mogelijk een T-cel onafhankelijk mechanisme voor de waargenomen anti-D1 respons en verandering van de tumor-micro-omgeving impliceert.
Additioneel werd via de Nanostring methode nog voor anti-PD1 behandeling plaatsvond, een bepaalde ‘inflammatoire voorprogrammering’ in de tumor ontdekt, wat erop duidt dat zelfs bij lokale ziekte, de tumor micro-omgeving al ‘geprimed’ (voorbestemd) is of er wel of geen reactie zal zijn op therapie met PD1-blokkade. Bij patiënten die recidiveerden, konden genomische en cellulaire factoren waargenomen worden die betrokken waren bij de resistentie voor de immuuntherapie, zoals verlies van P53- en B2M heterozygositeit, als ook een toename van accumulatie van myeloïd cellen.
Een zestal patiënten onderging voor hun operatie een 18FDG-PET-CT scan. In lijn met een positieve pathologische respons werd ook een positieve radiologische respons waargenomen na een enkele dosis pembrolizumab. Bij 3/6 patiënten werd een afname van 20% of meer van de tumordiameter waargenomen en deze drie patiënten bleven vrij van recidieven. De drie overige patiënten bij wie na drie weken geen afname van de tumordiameter werd waargenomen, ondervonden echter wel recidieven.
Toekomstige neoadjuvant studies kunnen meer opheldering verschaffen met betrekking tot mechanismen van resistentie en zullen het ook mogelijk maken in de toekomst therapieën nog beter te laten aansluiten op specifieke patiënten, aldus de onderzoekers.
Bron
1. Huang AC, Orlowski RJ, Mitchell TC, et al. A single dose of neoadjuvant PD-1 blockade predicts clinical outcomes in resectable melanoma (2019) Nature Medicine, 25: 454–461.
Naar boven
