prof. dr. G.S. Sonke

Gelijktijdige chemo-hormonale behandeling van hormoongevoelige vroege borstkanker: ‘a no-go’?

SAMENVATTING

Hormoontherapie is de meest gebruikte modaliteit bij de behandeling van vroege borstkanker. In theorie zou deze behandeling al op de dag van diagnose kunnen worden geïnitieerd, maar in de praktijk wordt deze vaak uitgesteld tot na het voltooien van operatie, chemotherapie en/of radiotherapie. Deze handelwijze is gebaseerd op preklinisch onderzoek waarin een mogelijk antagonisme tussen hormoontherapie en chemotherapie werd beschreven, gevolgd door verscheidene klinische onderzoeken die dit bevestigen. Uit deze klinische onderzoeken bleek echter geen significant verschil in totale overleving of ziektevrije overleving tussen gelijktijdige of sequentiële toediening van hormoon-chemotherapie. Evenmin werden verschillen in toxicitieit gezien tussen de gecombineerde of gefaseerde behandeling. Desondanks werd, op basis van preliminaire resultaten die af leken te stevenen op een significant verschil ten voordele van sequentiële toediening, in de klinische praktijk een dogmatische verandering teweeggebracht. Wij hebben een literatuuronderzoek verricht om de beschikbare gegevens samen te vatten. Hieruit blijkt dat gelijktijdige toediening van hormonale en chemotherapie minstens gelijkwaardig is ten opzichte van sequentiele toediening en er mogelijk zelfs voordeel van gelijktijdige behandeling kan zijn. In het bijzonder bij het gelijktijdig toedienen van aromataseremmers en chemotherapie worden veelbelovende resultaten ten aanzien van klinische respons bereikt. Wij vinden daarom dat gelijktijdige chemo-hormonale therapie kan worden overwogen als standaard behandelstrategie bij hormoongevoelige borstkanker.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2020;17:301-6)

Het DOMEC-onderzoek: een fase 2-onderzoek naar de effectiviteit van ‘checkpoint’- en PARP-remming bij gerecidiveerd endometriumcarcinoom

SAMENVATTING

Vergevorderd (gerecidiveerd, niet-resectabel of gemetastaseerd) endometriumcarcinoom heeft een slechte prognose. Voor vrouwen met afstandsmetastasen van een endometriumcarcinoom bedraagt de 5-jaarsoverleving slechts 10–20%. Eerstelijns- systemische therapie bestaat uit platinum-bevattende chemotherapie of hormoontherapie gevolgd door chemotherapie. Er is geen standaard vervolgbehandeling. Moleculaire tumoreigenschappen kunnen een aangrijpingspunt zijn voor meer gepersonaliseerde vervolgbehandeling, zoals poly-(ADP-ribose)polymerase (PARP)-remming en immuuntherapie. PARP-remmers blokkeren een eiwit dat kankercellen gebruiken om DNA te herstellen. Dit leidt voornamelijk in homologe recombinatiedeficiënte (HRD) tumoren, zoals tumoren met een BRCA-genmutatie, tot celdood. Met name bij het niet-endometrioïd endometriumcarcinoom komt HRD frequent voor en lijken PARP-remmers een aantrekkelijke behandelmogelijkheid. Immuuntherapie met ‘checkpoint’-blokkade van ‘programmed cell death protein-1’ (PD-1)/’programmed cell death ligand 1’ (PD-L1) heft de remming van de T-cel-gemedieerde immuunrespons op. In endometriumcarcinomen met een hoge mutatiefrequentie, zoals tumoren met polymerase-epsilon (POLE)- mutatie of ‘mismatch-repair’-deficiëntie, is de responskans op PD-L1-blokkade relatief hoog. Verondersteld wordt dat combinatiebehandeling met PARP-remming en ‘checkpoint’-blokkade een synergistisch antitumoreffect oplevert. Het DOMEC-onderzoek (‘Durvalumab and Olaparib in Metastatic/recurrent Endometrial Cancer’) is een Nederlands, prospectief, multicenter, fase 2-’Dutch Gynaecology Oncology Group’ (DGOG)-onderzoek naar de werkzaamheid van de PD-L1-blokker durvalumab (elke vier weken 1.500 mg intraveneus) in combinatie met PARP-remmer olaparib (tweemaal daags 300 mg tablet) bij 55 patiënten met gerecidiveerd, niet-resectabel of gemetastaseerd endometriumcarcinoom, inclusief carcinosarcoom uitgaande van de uterus. Primair eindpunt is progressievrije overleving; secundaire eindpunten zijn responskans, algehele overleving, toxiciteit en voorspellende biomarkers.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2019;16:334–9)

Ribociclib in combinatie met endocriene therapie voor de behandeling van gevorderde borstkanker bij premenopauzale patiënten: ‘overall survival’-resultaten

(NED TIJDSCHR ONCOL 2019;16:303–5)

CDK4/6-remmers bij borstkanker

SAMENVATTING

Borstkanker is de meest voorkomende maligniteit bij vrouwen in Nederland en jaarlijks overlijden ruim 3.000 patiënten aan de ziekte. Ongeveer 70% van de borsttumoren is van het hormoonreceptorpositieve (HR⁺), humaan epidermale groeifactorreceptor 2 (HER2)-negatieve subtype en dit subtype is daarmee verantwoordelijk voor de meeste gevallen van borstkankergerelateerde sterfte. Endocriene therapie is één van de hoekstenen van de behandeling van HR⁺/ HER2-negatieve borstkanker, maar resistentie tegen endocriene therapie vormt een belangrijk klinisch probleem. In de zoektocht naar nieuwe, moleculaire aangrijpingspunten om resistentie tegen endocriene therapie te behandelen, zijn de ‘cyclin dependent kinase’ (CDK) 4/6-remmers ontdekt. Deze middelen (palbociclib, ribociclib en abemaciclib) hebben een direct remmend effect op de celcyclus en blijken met name de groei van HR⁺/HER2-negatieve borstkankercellen te remmen. Het combineren van CDK4/6-remmers met endocriene therapie bij de behandeling van gevorderde HR⁺/HER2-negatieve borstkanker heeft in verscheidene onderzoeken tot een duidelijke verbetering in progressievrije overleving geleid, maar zorgt ook voor meer toxiciteit. Vooralsnog is niet bekend of de combinatiebehandeling leidt tot verbetering in totale overleving en/of kwaliteit van leven. De plaatsbepaling van CDK4/6-remmers in de huidige Nederlandse praktijk en potentiële nieuwe toepassingen (in (neo)adjuvante setting en/of in combinatie met andere antitumortherapie) bij de behandeling van borstkanker worden op dit moment onderzocht.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2019;16:194–99)

Het bepalen van de optimale positie van CDK4/6-remmers in hormoonreceptor-positief gevorderd mammacarcinoom: de SONIA-studie (BOOG 2017-03)

SAMENVATTING

Het combineren van ‘cyclin-dependent kinases 4 and 6’ (CDK4/6)-remmers met endocriene therapie is een effectieve strategie om de progressievrije overleving te verbeteren bij patiënten met hormoonreceptor-positieve (HR⁺), humane epidermale groeifactorreceptor 2 (HER2)-negatieve gevorderde borstkanker. Het optimale moment van toepassen van de CDK4/6-remmers in de dagelijkse praktijk is echter onbekend. De effectiviteit van CDK 4/6-remmers in de eerste lijn is nooit rechtstreeks vergeleken met die in de tweede lijn, maar de relatieve winst in progressievrije overleving lijkt vergelijkbaar. Toevoeging van CDK4/6-remmers aan endocriene therapie heeft vooralsnog niet geleid tot een consequente verbetering in totale overleving of kwaliteit van leven, terwijl de middelen wel gepaard gaan met meer toxiciteit en meer kosten dan behandeling met endocriene therapie alleen. Er zijn vooralsnog geen subgroepen aan te wijzen die wel of juist geen voordeel hebben bij CDK4/6-remmers. De SONIA-studie vergelijkt twee behandelstrategieën bij patiënten met HR⁺/HER2-negatieve gevorderde borstkanker: strategie A (eerstelijnsbehandeling met een niet-steroïdale aromataseremmer gecombineerd met een CDK4/6-remmer, gevolgd door fulvestrant bij progressie) versus strategie B (eerstelijnsbehandeling met een niet-steroïdale aromataseremmer, gevolgd door fulvestrant in combinatie met een CDK4/6-remmer bij progressie). Het primaire doel van de studie is onderzoeken of strategie A effectiever is dan strategie B. Verder zal ook worden gezocht naar biomarkers die kunnen bijdragen aan een betere selectie van patiënten.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2019;16:200–3)

De rol van HIPEC in de behandeling van het ovariumcarcinoom

Samenvatting

Meer dan 75% van de patiënten met ovariumcarcinoom heeft ten tijde van de diagnose metastasen op het peritoneum. Ondanks maximale behandeling met resectie van alle zichtbare tumoren en (neo)adjuvante intraveneuze chemotherapie, bedraagt de kans op een recidief binnen twee jaar 80%. De vijfen tienjaarsoverleving van patiënten met een hoog stadium ovariumcarcinoom in Nederland zijn 38% en 27%. Nieuwe behandelstrategieën gericht op een langer ziektevrij interval, minder recidieven en betere overleving zijn daarom van groot belang.

Het toevoegen van intraperitoneale (IP) chemotherapie aan de reguliere intraveneuze chemotherapie geeft een verbeterde overleving na een primaire ‘debulking’ bij patiënten met ovariumcarcinoom stadium III. Deze behandeling gaat echter gepaard met meer gastro-intestinale en renale bijwerkingen dan intraveneuze chemotherapie en geeft bovendien kans op kathetergerelateerde complicaties. Veel patiënten stoppen daardoor vroegtijdig met deze intraperitoneale behandeling. Hypertherme intraperitoneale chemotherapie (HIPEC) is een andere methode om chemotherapie intraperitoneaal toe te dienen. Hierbij wordt tijdens de operatie eenmalig gespoeld met verwarmde chemotherapie.

In andere Europese landen wordt HIPEC al geruime tijd toegepast bij patiënten met ovariumcarcinoom, hoewel gerandomiseerde studies naar de effectiviteit en veiligheid tot voor kort ontbraken. De OVHIPEC-studie is een Nederlandse gerandomiseerde studie naar het effect van HIPEC bij vrouwen met een FIGO-stadium III-ovariumcarcinoom en een indicatie voor interval-’debulking’ na neoadjuvante chemotherapie. De toename in recidiefvrije en totale overleving na HIPEC die deze studie liet zien, vormt de basis voor implementatie van HIPEC voor deze specifieke groep patiënten.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2018;15:127–33)

Olaparib gecombineerd met locoregionale radiotherapie voor inoperabele, gemetastaseerde of inflammatoire borstkanker

Samenvatting

In deze fase I-studie wordt de veiligheid en tolerantie van toevoeging van gelijktijdige olaparib aan loco-(regionale) radiotherapie bij borstkanker onderzocht. Patiënten met lokaal gevorderde borstkanker, waaronder inflammatoire borstkanker, hebben een hoge kans op een locoregionaal recidief, ondanks uitgebreide behandeling inclusief radiotherapie. Toevoeging van olaparib, een PARP-remmer, aan de radiotherapie kan de lokale controle verbeteren. PARP-remming zet door de bestraling geïnduceerde enkelstrengs-DNA-breuken bij replicatie van de cel om in dubbelstrengs-DNA-breuken; deze zijn dodelijk voor de cel. Preklinisch onderzoek toont inderdaad aan dat PARP-remming het effect van radiotherapie vergroot en dat dit effect afhankelijk is van celdeling, waardoor PARP-remming een tumorspecifieke radiosensitizering kan bereiken. In deze studie zal bij borstkankerpatiënten de maximaal tolereerbare dosering van olaparib tijdens loco(regionale) bestraling worden vastgesteld.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2013;10:293–6)