Eerder lieten fase II-studies met pembrolizumab duurzame antitumoractiviteit zien met een acceptabel bijwerkingenprofiel bij patiënten met eerder behandeld gemetastaseerd colorectaalcarcinoom met een hoge microsatellietinstabiliteit (MSI-H). De Keynote-177-studie is de eerste fase III-studie waarin wordt gekeken naar de mogelijkheid om pembrolizumab in de eerste lijn in te zetten bij deze patiënten. De eerste resultaten van deze studie laten zien dat behandeling met pembrolizumab, in vergelijking met de huidige standaardbehandeling, de progressievrije overleving (‘progression-free survival’, PFS) verlengt met meer dan 8 maanden. Ook de responsduur en het bijwerkingenprofiel waren in het voordeel van behandeling met pembrolizumab in vergelijking met de huidige standaardbehandeling. Deze data wijzen erop dat pembrolizumab wellicht de nieuwe standaardbehandeling in de eerste lijn zal worden voor deze patiënten.

Introductie

Microsatellietinstabiliteit (MSI) wordt veroorzaakt door deficiënties in het mismatch-repairsysteem en wordt gekenmerkt door veel mutaties in korte, repeterende DNA-sequenties. Circa 5% van de patiënten met gemetastaseerd colorectaalcarcinoom (mCRC) heeft een hoge microsatellietinstabiliteit (MSI-H). Aangezien deficiënties in het mismatch-repairsysteem en de MSI-H status van predictieve waarde zijn voor het klinisch voordeel van immuuncheckpoint-blokkade met pembrolizumab en andere PD-1 middelen, is behandeling met pembrolizumab onderzocht bij patiënten met MSI-H of mismatch-repair-deficiënt (dMMR) CRC. In eerder gepubliceerde fase II-studies heeft pembrolizumab een duurzame antitumoractiviteit laten zien met een acceptabel bijwerkingenprofiel bij patiënten met eerder behandeld MSI-H mCRC. Gebaseerd op deze positieve resultaten, is de fase III Keynote-177-studie opgestart waarbij behandeling met pembrolizumab is vergeleken met de huidige standaardbehandeling (chemotherapie met of zonder bevacizumab of cetuximab).

In de Keynote-177-studie zijn 307 patiënten geïncludeerd met bevestigde MSI-H of dMMR stadium IV CRC. Alle patiënten waren nog niet eerder behandeld, hadden een ECOG performance status van 0 of 1 en meetbare ziekte. Patiënten werden gerandomiseerd (1:1) naar pembrolizumab (200 mg, eenmaal per 3 weken) of naar chemotherapie (mogelijkheden waren mFOLFOX6 of alleen FOLFIRI al dan niet in combinatie met bevacizumab of cetuximab). Na centrale bevestiging van ziekteprogressie konden de patiënten die waren behandeld met chemotherapie overstappen naar de pembrolizumab-arm. De behandeling met pembrolizumab werd gegeven tot maximaal 35 cycli, tot onacceptabele toxiciteit, ziekteprogressie of het staken van de behandeling (keuze patiënt/arts). De twee co-primaire eindpunten van de Keynote-177-studie zijn PFS en algehele overleving (‘overall survival’, OS). Tijdens de plenaire sessie van ASCO 2020, werden de eerste PFS-resultaten van deze studie gepresenteerd.

Resultaten

Na een mediane follow-up van 32,4 maanden, was de mediane PFS 16,5 maanden bij de patiënten behandeld met pembrolizumab en 8,2 maanden bij de patiënten behandeld met chemotherapie. Dit kwam overeen met een risicoreductie van 40% op ziekteprogressie of overlijden (HR [95%BI]: 0,60 [0,45-0,80]; p=0,0002). Na 2 jaar was 45% van de patiënten in de pembrolizumab-arm nog in leven en progressievrij vergeleken met 19% van de patiënten in de chemotherapie-arm.

Het algeheel responspercentage (‘overall response rate’, ORR) was 43,8% (11,1% van de patiënten bereikte een complete respons) bij de patiënten behandeld met pembrolizumab in vergelijking met 33,1% (waaronder 3,9% met complete respons) bij patiënten behandeld met chemotherapie. De mediane duur van de respons werd niet bereikt bij patiënten behandeld in de pembrolizumab-arm en was 10,6 maanden bij de patiënten behandeld met chemotherapie. Bij 83% van de patiënten behandeld met pembrolizumab was de responsduur van de behandeling 2 jaar of langer. Deze responsduur werd door 35% van de patiënten behandeld met chemotherapie behaald.

Behandelingsgerelateerde bijwerkingen van graad 3 of hoger werden gerapporteerd door 22% van de patiënten behandeld met pembrolizumab versus 66% van de patiënten behandeld met chemotherapie. De bijwerkingen van beide behandelingen waren verschillend. Immuungemedieerde bijwerkingen en infusiereacties zijn karakteristiek voor patiënten behandeld met pembrolizumab. Klassieke chemotherapiebijwerkingen werden waargenomen in de chemotherapie-arm (diarree, neutropenie, vermoeidheid, misselijkheid, alopecia, etc.).

Conclusie

Vergeleken met chemotherapie, geeft pembrolizumab een klinisch zinvol en statistisch significante verbetering van de PFS bij onbehandelde patiënten met MSI-H mCRC. Behandeling met pembrolizumab gaf duurzame responsen in vergelijking met chemotherapie en ook de bijwerkingen waren in het voordeel van behandeling met pembrolizumab. Met deze resultaten kan pembrolizumab worden overwogen als de nieuwe standaard eerstelijnsbehandeling voor patiënten met MSI-H mCRC.

Auteur

Thierry André, MD is verbonden aan de Sorbonne Université en Hôpital Saint Antoine, Parijs, Frankrijk

Referentie

André T, Shiu KK, Kim TW, et al. Pembrolizumab Versus Chemotherapy for Microsatellite Instability-High/Mismatch Repair Deficient Metastatic Colorectal Cancer: The Phase 3 KEYNOTE-177 Study. Gepresenteerd tijdens ASCO 2020; Abstract LBA4.