Het is al langer bekend dat lange niet-coderende RNA’s (‘long non-coding RNAs’, lncRNA’s) een rol spelen bij de adaptieve immuniteit tegen kankercellen, door het mediëren van de functionele staat van immunologische cellen, routes en genen. Het was echter nog onbekend of er een associatie is tussen de aanwezigheid van lncRNA’s en de klinische uitkomsten van behandeling met imuuntherapie bij kankerpatiënten.

Uit een nieuw gepubliceerd onderzoek van dr. Tunfang Yu en collega’s bleek dat het classificeren van de aanwezige lncRNA’s bij kankerpatiënten behandeld met immuuntherapie kan helpen bij het voorspellen van klinische uitkomsten zoals algehele overleving (OS) en objectiefresponspercentage (ORR).1

Blaaskankerpatiënten

In de studie werden 348 blaaskankerpatiënten uit de IMvigor210-studie en 71 melanoompatiënten uit het Cancer Genome Atlas programma (TCGA) geïncludeerd.2,3 Deze patiënten werden behandeld met immuuntherapie: de blaaskankerpatiënten ontvingen atezolizumab en de melanoompatiënten verschillende immunotherapeutische behandelingen zoals anti-PD-1-, anti-CTLA4-antilichamen of een cytokinetumorvaccin.

Niet-functionele immuunklasse

Bij de blaaskankerpatiënten uit de IMvigor210-studie kon op basis van het lncRNA-expressieprofiel onderscheid worden gemaakt tussen 4 verschillende groepen met een significant verschil in algehele overleving (OS, p=0,002). Onderscheid in deze groepen werd gemaakt op basis van het vertonen van een functionele/niet-functionele immuunklasse, alsmede de hoeveelheid cytotoxische T-lymfocyt (CTL)-infiltratie.

Op basis van het klinische immuunsubtype konden 2 verschillende groepen worden onderscheden met een significant verschil in algehele overleving (HR: 0,65; 95% BI: 0,50-0,84; p=0,001). Patiënten met een langere overleving bleken een lagere expressie van immuuncellen, immuuncheckpoints en humane leukocytenantigenen te vertonen, vergeleken met patiënten met kortere overleving.

De onderzoekers stelden hierop de hypothese dat de immuuncellen van patiënten met een korte overleving in een niet-functionele staat waren. Het lncRNA-profiel van deze groep werd daarom geclassificeerd als ‘non-functionele immuunklasse’. Het lncRNA-profiel van de patiënten met langere overleving werd geclassificeerd als ‘functionele immuunklasse’.

CTL-infiltratie

Hiernaast werden de blaaskankerpatiënten nog verder onderverdeeld op basis van de hoeveelheid CTL-infiltratie. Patiënten met een functionele immuunrespons en een hoge CTL-infiltratie vertoonden een hogere expressie van immuunmoleculen, vergeleken met patiënten met een functionele immuunrespons en lage CTL-infiltratie. Ook in de non-functionele immuunklassen was er een hogere expressie van immuunmoleculen bij een hoge CTL-infiltratie. Deze 4 groepen vertoonden een onderscheidend genexpressiepatroon.

Het grootste voordeel in zowel algehele overleving als objectieve responspercentage was te zien bij patiënten die zich zowel in de functionele immuunklasse bevonden, als een hoge CTL-infiltratie vertoonden. Patiënten in de non-functionele immuunklasse en een lage CTL-infiltratie vertoonden de slechtste uitkomsten op deze uitkomstmaten.

De kennis over deze 4 groepen kan worden gebruikt bij het begrijpen van mechanismes die kankercellen gebruiken om aan immunologische destructie te ontkomen, maar ook bij selectie van patiënten die mogelijk in aanmerking komen voor immuuntherapie. Aangezien immuuntherapie ernstige bijwerkingen kan veroorzaken en bij een specifieke patiëntenpopulatie aanslaat, is het belangrijk om biomarkers in te zetten om de juiste patiënten te selecteren.

Bronnen
1. Yu Y, Zhang W, Li A, Chen Y, et al. (2020). Association of Long Noncoding RNA Biomarkers With Clinical Immune Subtype and Prediction of Immunotherapy Response in Patients With Cancer. JAMA network open3(4), e202149-e202149.
2. Nickles D, Senbabaoglu Y, Sheinson  D. TGF-b attenuates tumor response to PD-L1 blockade by contributing to exclusion of T cells. Published February 14, 2018. Accessed June 25, 2019. 
3. Weinstein JN, Collisson EA, Mills  GB,  et al; Cancer Genome Atlas Research Network.  The Cancer Genome Atlas pan-cancer analysis project. Nat Genet. 2013;45(10):1113-1120.