Tumormutatielast en verlies van HLA-I heterozygositeit als biomarker

april 2021 Wetenschap

Immuuncheckpointremmers hebben voor een grote ommekeer gezorgd in de behandeling van patiënten met gevorderde kankers, door de eigen T-celgemedieerde immuunreactie te activeren tegen de tumor. Er wordt gedacht dat CD8-T-cellen tumorcellen kunnen herkennen aan de hand van neo-antigenen (tumorspecifieke gemuteerde peptiden) op major histocompatibility complex (MHC) klasse I-eiwitten die worden geëncodeerd door humane leukocytenantigeen klasse I (HLA-I). Deze hypothese wordt ondersteund door de bevinding dat immuuncheckpointremmers inderdaad effectief blijken te zijn bij patiënten met een grote tumormutatielast (‘tumour mutational burden’, TMB).

Om deze reden werd de hypothese gesteld dat TMB zou kunnen worden ingezet als pan-kanker biomarker om de respons op  checkpointremmers te voorspellen. Het lukte echter eerder niet in prospectieve studies met niet-kleincellige longkankerpatiënten (NSCLC) om TMB te gebruiken als voorspellende waarde voor algehele overleving bij het ontvangen van deze therapie.

Heterozygositeit HLA-I als biomarker

In het onderzoek van dr. Montesion werd daarom gekeken welk mechanisme mogelijk onderliggend is aan dit fenomeen. De onderzoekers hadden de hypothese dat het verlies van heterozygositeit (‘loss of heterozygonicty’, LOH) van het HLA-I-locus hierbij betrokken is. Dit verlies komt veelvuldig voor bij NSCLC en zou een mogelijk mechanisme kunnen zijn om immuuntoezicht te ontwijken.  Om dit te analyseren werd een pan-kanker genomische dataset geanalyseerd van 83.644 kankerpatiënten. Daarnaast werd een subgroep van 240 NSCLC-patiënten bekeken die tweedelijns behandeld werden met immuuncheckpointremmers.

Kortere OS bij verlies van heterozygositeit

In het kleinere, klinische cohort van NSCLC-patiënten werd een mediane algehele overleving (‘overall survival’, OS) van 10,8 maanden gezien na start van de checkpointremmerbehandeling. Bij de 25% van deze patiënten die HLA-I LOH vertoonden, werd een significante kortere OS gezien in vergelijking met patiënten met intacte HLA-I LOH; respectievelijk 8,0 maanden (95%-BI: 5,2-13,1) versus 11,3 maanden (95%-BI: 8,2-15,3; p=0,02). Verder bleek hier dat tumormutatielast en HLA-I LOH beide onafhankelijk statistisch significante voorspellers waren van mediane OS. De hazard ratio voor OS was bij intacte HLA-I 0,65 (95%-BI: 0,47-0,91; p=0,013) en voor een hoge TMB 0,74 (95%-BI: 0,54-0,99; p=0,046). Patiënten met intacte HLA-I en een hoge TMB hadden de langste OS (14,1 maanden) en patiënten met een lage TMB en HLA-I LOH vertoonde de kortste mediane OS (4,8 maanden).

Combinatie biomarkers bij checkpointremmers

Uit de totale analyse bleek verder dat verlies van heterozygositeit bij HLA-I voorkwam bij 17% van de patiënten. In tegenstelling tot de verwachting werden de meeste gevallen van HLA-I LOH gezien bij patiënten met gemiddelde TMD, en lagere percentages bij patiënten met sterk gemuteerde kankersoorten zoals melanoom. Verder werd een lineaire correlatie gezien tussen HLA-I LOH en PD-L1-expressie. De onderzoekers bevelen op basis van deze uitkomsten aan om een combinatie van tumormutatielast- en HLA-I LOH-biomarkers in te zetten om beter te kunnen betalen welke patiënten voordeel kunnen hebben van een behandeling met immuuncheckpointremmers.

Referentie

Montesion M, Murugesan K, Jin DX, et al. Somatic HLA Class I Loss Is a Widespread Mechanism of Immune Evasion Which Refines the Use of Tumor Mutational Burden as a Biomarker of Checkpoint Inhibitor Response. Cancer Discovery 2021.

 

X