Trastuzumab deruxtecan bij HER2-arm niet-resectabel en/of gemetastaseerd mammacarcinoom

juni 2022 ASCO 2022 Van de redactie

DESTINY-Breast04 is de eerste fase III-studie met een HER2-gerichte behandeling, met trastuzumab deruxtecan, bij patiënten met gemetastaseerde HER2-laag mammacarcinoom, waarbij ongeacht de hormoonreceptor (HR)-status een statistisch significant en klinisch betekenisvol voordeel in PFS en OS is aangetoond ten opzichte van een standaardbehandeling met een over het algemeen beheersbaar bijwerkingenprofiel.

HER2-lage gemetastaseerde borstkanker (mBC) wordt gedefinieerd door immunohistochemie (IHC) scores van 1+ of 2+/in-situhybridisatie (ISH) negatief. Deze ‘HER2-lage’ tumoren vertegenwoordigen een heterogene populatie met een hoge prevalentie van HR-coëxpressie zonder uitgesproken biologie. HER2-lage mBC wordt doorgaans behandeld als HER2-negatieve mBC met beperkte opties voor latere behandellijnen. De huidige HER2-gerichte behandelingen zijn niet effectief voor patiënten met tumoren, die lagere niveaus van HER2 tot expressie brengen. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) is een nieuwe-generatie antilichaam-geneesmiddelconjugaat dat bestaat uit een gehumaniseerd anti-HER2 monoklonaal antilichaam gekoppeld aan een topo-isomerase I-remmer gebonden door een splitsbare linker op basis van een tetrapeptide. Resultaten van een fase Ib studie lieten een veelbelovende werkzaamheid zien bij zwaar voorbehandelde patiënten met HER2-lage mBC. De fase III DESTINY-Breast04-studie werd opgezet om de werkzaamheid en veiligheid van T-DXd te beoordelen in vergelijking met chemotherapie naar keuze van de arts (TPC) bij patiënten met HER2-lage gemetastaseerde borstkanker.

Studieopzet

In de DESTINY-Breast04-studie werden 557 patiënten met centraal bevestigde HER2-lage mBC, die voorheen waren behandeld met 1-2 eerdere lijnen chemotherapie in de gemetastaseerde setting, gerandomiseerd (2:1) naar T-DXd 5,4 mg/kg of TPC (capecitabine, eribuline, gemcitabine, paclitaxel, of nab-paclitaxel). Het primaire eindpunt was progressievrije overleving (‘progression-free survival’, PFS) vastgesteld door een geblindeerde onafhankelijke centrale beoordeling (BICR) bij patiënten met HR+ mBC. Belangrijke secundaire eindpunten (hiërarchisch getoetst na het primaire eindpunt) waren PFS door BICR in de volledige analyseset (VAS; HR+/-) en algehele overleving ( OS) bij patiënten met HR+ mBC en in de VAS. Andere eindpunten waren objectieve respons, responsduur en veiligheid.

Resultaten

Van de 557 gerandomiseerde patiënten hadden 499 (89,6%) HR+ ziekte, en 58 (10,4%) HR- ziekte. Patiënten ontvingen een mediaan van 3 eerdere lijnen met systemische behandeling in de gemetastaseerde setting. Na een mediane follow-up van 18,4 maanden was de PFS, het primaire eindpunt, bij patiënten met HER2-lage HR+ kanker bijna tweemaal hoger met T-DXd ten opzichte van standaardchemotherapie (10,1 versus 5,4 maanden, HR [95%-BI]: 0,51 [0,40-0,64]; p<0,0001). In de VAS werden zeer vergelijkbare resultaten waargenomen (9,9 versus 5,1 maanden, HR [95%-BI]: 0,50 [0,40-0,63]; p<0,0001). Ook de OS was significant beter in de HER2-lage, HR+ patiëntengroep (23,9 versus 17,5 maanden, HR [95%-BI]: 0,64 [0,48-0,86]; p=0,0028) en in alle patiënten die T-DXd kregen in vergelijking met standaardtherapie (23,4 versus 16,8 maanden, HR [95%-BI]: 0,64 [0,49-0,84]; p=0,0010). In alle subgroepen kwam een consistent voordeel met T-DXd naar voren, inclusief IHC-status, eerder gebruik van CDK4/6-remmers en lijnen van chemotherapie. De mediane PFS in het HR- cohort was 8,5 maanden in de T-DXd-groep en 2,9 maanden in de TPC-groep (HR [95%-BI]: 0,46 [0,24-0,89]). De mediane OS in deze populatie was respectievelijk 18,2 maanden en 8,3 maanden (HR [95%-BI]: 0,48 [0,24-0,95]). Het percentage patiënten met een bevestigde objectieve respons in het HR+ cohort was 52,6% in de T-DXd-groep en 16,3% in de TPC-groep. De overeenkomstige percentages in het HR- cohort waren 50,0% en 16,7%. In totaal hadden 12 patiënten (3,6%) in de HR+ T-DXd-groep en 1 patiënt (0,6%) in de TPC-groep een complete respons; 26 patiënten (7,8%) en 35 patiënten (21,1%) in de respectievelijke groepen hadden progressieve ziekte als beste algehele respons. De mediane behandelingsduur was 8,2 maanden voor T-DXd en 3,5 maanden voor TPC.

Behandelingsgerelateerde bijwerkingen kwamen overeen met wat werd gevonden in eerdere klinische studies met T-DXd en er werden geen nieuwe veiligheidsproblemen vastgesteld. Bijwerkingen graad ≥ 3 kwamen voor bij 52,6% van de met T-DXd-behandelde patiënten en 67,4% van de met TPC-behandelde patiënten. Geneesmiddelgerelateerde interstitiële longaandoeningen of pneumonitis traden op bij 12,1% van de patiënten die T-DXd kregen; 0,8% had graad 5 bijwerkingen. Er waren geen verontrustende cardiale problemen.

Conclusie

T-DXd is de eerste HER2-gerichte behandeling, die een niet eerder vertoonde, statistisch significante en klinisch significante verbetering van PFS en OS laat zien in vergelijking met een bestaande behandeling naar keuze van de arts. In alle subgroepen werd een voordeel van vergelijkbare omvang waargenomen, inclusief HER2 IHC-status en eerder gebruik van CDK4/6 remmers. De veiligheid van T-DXd is conform het bekende veiligheidsprofiel en vertoont een algemeen positieve voordeel-risico verhouding. Daarmee lijkt trastuzumab deruxtecan een goede behandelmogelijkheid tee zijn voor patiënten met HER2-lage (IHC1+, IHC2+/ISH-) gemetastaseerde borstkanker.

Referentie

Modi S, et al. Trastuzumab deruxtecan (T‐DXd) versus treatment of physician’s choice (TPC) in patients (pts) with HER2‐low unresectable and/or metastatic breast cancer (mBC): Results of DESTINY‐ Breast04, a randomized, phase 3 study. Gepresenteerd tijdens ASCO 2022; abstract LBA3.

X