Sunitinib effectief bij maligne feochromocytoom en paraganglioom

december 2021 CongresUpdate Willem van Altena
FIRSTMAPPP is de eerste internationale gerandomiseerde studie naar de behandeling van maligne progressieve feochromocytoom en paraganglioom. De FIRSTMAPPP studie levert het sterkste wetenschappelijk bewijs wat deze uiterst zeldzame kankers aangaat en toont aan dat sunitinib een effectieve behandeling vormt voor patiënten met maligne niet-resectabel progressief feochromocytoom en paraganglioom.Maligne feochromocytoom en paraganglioom (MPPGL) zijn vaatrijke tumoren die ontstaan in het bijniermerg en in de paraganglia. Het zijn zeer zeldzame vormen van kanker, met een jaarlijkse incidentie van minder dan 1 per 1 miljoen mensen. Een krachtige expressie van VEGF, PDGF en hun receptoren is beschreven voor PPGL. Op basis van deze resultaten en aanvullende preklinische en klinische data is in 2008 door een groep experts de keuze gemaakt om sunitinib als eerste mogelijke behandeling voor MPPGL te bestuderen.

FIRSTMAPPP studieopzet

FIRSTMAPPP is een dubbelblinde gerandomiseerde fase II-studie waaraan 15 centra in 4 Europese landen deelnemen. Patiënten met niet-resectabel MPPGL werden gerandomiseerd (1:1) behandeld met sunitinib (37,5 mg per dag, continue dosering), of placebo en werden gestratificeerd naar SDHB-status en behandellijn. Patiënten met oncontroleerbare hypertensie, abnormale hartfuncties of een behandelhistorie met tyrosinekinaseremmers of anti-VEGF angiogeenremmers werden uitgesloten van deelname.

De patiënten werden om de 12 weken geëvalueerd en wanneer zich progressie voordeed was het toegestaan om naar de andere behandelarm over te stappen. Primair eindpunt was progressievrije overleving (‘progression-free survival’, PFS) na 12 maanden. Op basis van een Simon besluitvormingsmodel ging de studie uit van 74 patiënten en een verwachte verbetering in 12-maands PFS van 20 tot 40%. Van de 37 patiënten die na 12 maanden geen progressie vertoonden werd voorspeld dat bij 11 of meer van hen geconstateerd kon worden dat sunitinib effectief is. Secundaire uitkomsten waren algehele overleving (‘overall survival’, OS), PFS, objectieve responspercentage (ORR), tijd tot progressie, responsduur, en het bijwerkingenprofiel.

Resultaten

Na 8 jaar waren er 78 patiënten in de studie opgenomen. Bij 32% van hen was sprake van een SDHB-mutatie, en 60% van de patiënten was eerder behandeld. De helft had feochromocytoom en de overige 50% had paraganglioom. Bij 40% van de patiënten was sprake van hypertensie en bij 60% waren er botmetastasen aanwezig.

In elke behandelarm werden 39 patiënten opgenomen. Na een mediane follow-up van 27,2 maanden was bij 14 patiënten in de sunitinib-arm geen progressie waarneembaar na 1 jaar, wat betekende dat het primaire einddoel van de studie was bereikt. PFS na 12 maanden was in de sunitinib-arm 35,9%, in de placeboarm was dat 18,9%. Patiënten die met sunitinib behandeld werden, lieten een mediane PFS van 8,9 maanden zien, vergeleken met 3,6% in de placeboarm. De mediane behandelduur in de sunitinib-arm was 11 maanden, vergeleken met 4 maanden in de placeboarm. In totaal 87% van de patiënten in de placeboarm stapte over naar de sunitinib-behandeling. Een gedeeltelijke respons werd vastgesteld bij 31% van de patiënten in de sunitinib-arm en 8% in de placeboarm. Van de 12 personen met SDHB-positieve mutaties vertoonden er 6 (50%) een partiële respons. Bij 4 patiënten was er een stabiel ziektebeeld en bij 2 patiënten deed zich progressie voor na behandeling met sunitinib.

Bij 48 van de 78 patiënten (61%) kwamen bijwerkingen voor met een graad van 3 tot 5. Dat gebeurde 28 keer in de sunitinib-arm en 20 keer in de placeboarm. Voorvallen waren: oververmoeidheid (18% versus 3%), hypertensie (10% versus 6%) en botpijn (0% versus 10%). Bij 59% van de patiënten in de sunitinib-arm was het nodig om de dosering te verlagen, vergeleken met 13% van de patiënten in de placeboarm. Er deden zich drie sterfgevallen door in de sunitinib-arm, te wijten aan rectale bloedingen, ademtekort en peritoneale carcinomatose. Daarvan werd alleen het eerste geval toegeschreven aan het gebruik van sunitinib. In de placeboarm overleed een patiënt aan cerebrovasculaire ischemie.

Conclusie

FIRSTMAPPP is de eerste gerandomiseerde studie op het gebied van maligne feochromocytoom en paraganglioom. In deze studie werd sunitinib geassocieerd met een PFS over 12 maanden van 35,9%. Bovendien werd de dosering van 37,5 mg per dag goed verdragen en deed partiele respons zich niet alleen voor bij patiënten met SDHB-mutatie. Deze studie levert krachtig wetenschappelijk bewijs voor deze uiterst zeldzame kanker. Dit maakt sunitinib tot de behandeloptie met het meest robuuste bewijs van antitumorale activiteit bij progressief maligne feochromocytoom en paraganglioom.

Referentie

Baudin E, Goichot B, Berruti A, et al. FIrst International Randomized STudy in MAlignant Progressive Pheochromocytoma and Paraganliomas (FIRSTMAPPP): an academic double-blind trial investigating sunitinib. Gepresenteerd tijdens ESMO 2021; abstract 5670_PR.

X