Eerder werd in de fase II-studie KEYNOTE-942 gezien dat een behandeling met mRNA-4157 plus pembrolizumab de recidiefvrije en metastasevrije overleving verlengde van mensen met gereseceerd hoogrisico stadium IIIB-IV melanoom ten opzichte een behandeling met alleen pembrolizumab. Hierbij werd een associatie gezien tussen de aanwezigheid van minimale restziekte (bepaald aan de hand van circulerend tumor-DNA in het bloedplasma) bij aanvang van de studie en een kortere recidiefvrije overleving. In een nieuwe studie, tijdens het ESMO-congres gepresenteerd door dr. Jeffrey Weber (Perlmutter Cancer Center, New York, VS), werd bekeken hoe de hoeveelheid circulerend tumor-DNA in het bloedplasma veranderde gedurende de behandelperiode en hoe deze zich verhield tot de klinische uitkomsten, waarbij ook specifiek werd gekeken naar melanoompatiënten met een BRAF-mutatie.1
mRNA-4157 is een nieuw mRNA-gebaseerd, gepersonaliseerd kankervaccin. In de KEYNOTE-942-studie werd eerder het primaire eindpunt gehaald van het significant verlengen van de recidiefvrije overleving (‘recurrence-free survival’, RFS) wanneer mRNA-4157 werd toegediend in combinatie met pembrolizumab ten opzichte van pembrolizumab-monotherapie.2 De kans op een recidief of overlijden nam af met 44% met de combinatietherapie (HR [95%-BI]: 0,56 [0,31-1,02]; p=0,027).
Melanoompatiënten werden gestratificeerd aan de hand van het ziektestadium en vervolgens 2:1 gerandomiseerd naar mRNA-4157 (1 mg) plus pembrolizumab (200 mg), of pembrolizumab-monotherapie (200 mg). Om het circulerend tumor-DNA (ctDNA) in het bloedplasma gedurende de behandeling en follow-upperiode te meten, werd gebruik gemaakt van de RaDaR-test van Inivata.1 Daarmee kon onderscheid gemaakt worden tussen moleculaire responders en non-responders. Een moleculaire responder was gedefinieerd als ofwel een patiënt met MRD (ctDNA-positiviteit) bij aanvang van de studie, die verdween gedurende de behandeling, ofwel een patiënt zonder MRD bij aanvang van de studie, die gedurende de behandelperiode ctDNA-positief werd en daarna weer ctDNA-negatief. Verder werd de RFS en overleving zonder metastasen op afstand (‘distant metastasis-free survival’, DMFS) bepaald.
Uiteindelijk waren de gegevens van 142 patiënten bruikbaar voor de ctDNA-analyse. Hiervan hadden 30 mensen een recidief ontwikkeld: 57% (8/14) van de responders ontwikkelde een recidief en 94% (15/16) van de non-responders. Bij responders werd vaker een lokaal recidief gezien, bij non-responders vaker een metastase. Verder werd nog gekeken naar het verschil tussen deelnemers met een BRAF V600E/K-mutatie of een BRAF-wildtype. Hierbij werd gezien dat de combinatietherapie effectiever was bij mensen met een BRAF V600 E/K-mutatie (HR [95%-BI]: 0,33 [0,13-0,85]) ten opzichte van bij deelnemers met een BRAF-wildtype (HR [95%-BI]: 0,81 [0,37-1,78]). In de subpopulatie die ctDNA-negatief was, was de combinatietherapie effectief bij zowel BRAF-gemuteerd melanoom (HR [95%-BI]: 0,069 [0,009–0,563]) als BRAF-wildtype melanoom (HR [95%-BI]: 0,334 [0,121–0,923]).
In deze studie werd een potentiele relatie gezien tussen de ctDNA-dynamiek en de uitkomsten van behandeling met mRNA-4157 plus pembrolizumab bij mensen met gereseceerd hoogrisico melanoom in een gevorderd stadium. Deze relatie zal in aankomende studies nog nader worden onderzocht.
Referenties
Naar boven
