In totaal werden 1.174 volwassen patiënten met niet eerder behandelde, niet uitgezaaide TNBC (stadium T1C N1-2 of T2-4 N0-2 volgens AJCC) gerandomiseerd (2:1) toegewezen aan neoadjuvant pembrolizumab 200 mg elke 3 weken, of placebo, met 4 cycli paclitaxel plus carboplatine, gevolgd door 4 cycli doxorubicine of epirubicine plus cyclofosfamide. De studie was opgezet om van pembrolizumab een mogelijk klinisch voordeel aan te tonen wanneer het wordt gegeven naast het meest effectieve behandelregime met platinum-bevattende chemotherapie. Na resectie van de tumor kregen patiënten pembrolizumab of placebo voor 9 cycli of tot recidief of onacceptabele toxiciteit. Patiënten werden gestratificeerd op lymfeklierbetrokkenheid (positief of negatief), tumorgrootte (T1/T2 versus T3/T4) en het carboplatineschema (eens per 3 weken of eens per week) Co-primaire eindpunten waren pathologische complete respons (pCR), ypT0/Tis ypN0) en eventvrije overleving (‘event-free survival’, EFS).
Resultaten
Na een mediane follow-up van 37,8 maanden, hadden 123 patiënten (15,7%) in de pembrolizumabgroep en 93 patiënten (23,8%) in de placebogroep een EFS-event (zoals ziekteprogressie voor resectie, lokaal recidief of op afstand, een tweede primaire tumor, of overlijden). Het 36-maands EFS-percentage was 84,5% in de pembrolizumabgroep vergeleken met 76,8% in de placebogroep (HR [95%-BI]: 0,63 [0,48-0,82], p=0,00031). De mediane EFS was in beide studiearmen niet bereikt. De helft van de eerste events waren recidieven op afstand. Het voordeel van pembrolizumab was consistent in alle subgroepen, met een vergelijkbaar voordeel voor N0/N+-patiënten (ondanks een groter relatief pCR-voordeel voor N+-patiënten [Δ6.3% vs. Δ20.6%]) en patiënten met PD-L1-positieve of -negatieve tumoren. In het algemeen gold dat het bereiken van een pCR voorspellend was voor een betere klinische uitkomst, ongeacht de toevoeging van pembrolizumab. De EFS bij patiënten met een pCR na pembrolizumab was beter bij patiënten met pCR zonder pembrolizumab (HR: 0,73). Bij patiënten met residuele ziekte was de EFS echter beter met pembrolizumab dan zonder (HR: 0,70). De follow-up van de studie is nog gaande, maar in deze analyse was reeds een positieve trend in algehele overleving (‘overall survival’, OS) waarneembaar.
In de studie kwamen geen nieuwe veiligheidssignalen naar voren en de gerapporteerde bijwerkingen kwamen overeen met het bekende bijwerkingenprofiel. Graad ≥3-behandelingsgerelateerde bijwerkingen kwamen voor bij 77,1% van de patiënten in de pembrolizumabgroep en bij 73,3% in de placebogroep. Behandelingsgerelateerd overlijden kwam voor bij respectievelijk 0,5% en 0,3% van de patiënten. Immuungemedieerde bijwerkingen van elke graad kwamen voor bij 43,6% met pembrolizumab en bij 21,9% bij placebo. De immuungemedieerde bijwerkingen kwamen met name voor in de neoadjuvante fase en nauwelijks in de adjuvante setting.
Conclusie
In Keynote-522 zijn beide primaire eindpunten behaald. Neoadjuvant pembrolizumab plus chemotherapie resulteerde in een statistisch significante en klinisch relevante toename in pCR. Bovendien vertoonde neoadjuvant pembrolizumab plus chemotherapie, gevolgd door adjuvant pembrolizumab een statistisch significante en klinisch relevante verbetering in EFS. Op dit vroege moment in de analyse werd al een positieve trend gezien voor OS in de pembrolizumab-arm van de nog lopende studie. Het bijwerkingenprofiel was in overeenstemming met wat bekend is van de verschillende behandelingen, zonder nieuwe veiligheidssignalen.
Referentie
Schmid P, Cortes J, Dent R, et al. KEYNOTE-522: Phase III study of neoadjuvant pembrolizumab + chemotherapy vs. placebo + chemotherapy, followed by adjuvant pembrolizumab vs. placebo for early stage TNBC. Gepresenteerd tijdens ESMO 2021; Abstract VP7_2021.
