De Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) heeft het geneesmiddel belzutifan goedgekeurd voor de behandeling van feochromocytoom en paraganglioom (PPGL). Deze goedkeuring markeert een belangrijke mijlpaal als eerste orale therapie voor patiënten van 12 jaar en ouder met lokaal gevorderd, inoperabel of gemetastaseerd PPGL. De goedkeuring volgt op resultaten van de LITESPARK-015 studie, waaruit blijkt dat het geneesmiddel significante en langdurige responsen laat zien bij deze zeldzame neuro-endocriene tumoren.
De goedkeuring is gebaseerd op gegevens uit de LITESPARK-015 studie (NCT04924075), een open-label, multicohort onderzoek waarbij 72 patiënten met meetbare ziekte geverifieerd door onafhankelijke centrale beoordeling werden geïncludeerd. Alle deelnemers hadden een histopathologisch gediagnosticeerd PPGL en lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte die niet in aanmerking kwam voor chirurgie of curatieve behandeling. Patiënten met gelijktijdige hypertensie moesten een adequaat gecontroleerde bloeddruk hebben zonder wijzigingen in antihypertensiva gedurende minimaal 2 weken vóór studiedeelname. Patiënten met carcinomateuze meningitis werden uitgesloten.
Het primaire effectiviteitseindpunt was het objectieve responspercentage (ORR) volgens RECIST v1.1-criteria, beoordeeld door onafhankelijke centrale review. Secundaire eindpunten waren de responsduur (DOR) en het aantal patiënten dat een reductie van ten minste 50% in antihypertensieve medicatie kon handhaven gedurende minimaal zes maanden.
De studie toonde een objectief responspercentage van 26% (95% BI: 17-38%). De mediane responsduur bedroeg 20,4 maanden (95% BI: 8,3 maanden tot niet bereikt). Van de 60 patiënten die bij aanvang antihypertensiva gebruikten, bereikte 32% (95% BI: 20-45%) een reductie van ten minste 50% in minimaal één bloeddrukverlagend middel gedurende een periode van zes maanden of langer.
Belzutifan, een hypoxie-induceerbare factor-2α (HIF-2α)-remmer, wordt door Merck & Co op de markt gebracht onder de merknaam Welireg. De aanbevolen dosering voor volwassenen en kinderen die ten minste 40 kg wegen is 120 mg eenmaal daags. Voor pediatrische patiënten die minder dan 40 kg wegen, wordt 80 mg eenmaal daags aanbevolen. De behandeling kan worden voortgezet tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit optreedt.
Ernstige bijwerkingen traden op bij 36% van de patiënten. De meest gemelde ernstige bijwerkingen waren anemie en hypertensie (elk 4,2%). De meest voorkomende bijwerkingen (≥25%) waren anemie, vermoeidheid, musculoskeletale pijn, verminderde lymfocyten, verhoogde leverenzymen, verhoogd calcium, dyspneu, verhoogd kalium, verminderde leukocyten, hoofdpijn, verhoogde alkalische fosfatase, duizeligheid en misselijkheid.
Feochromocytoom en paraganglioom zijn zeldzame neuro-endocriene tumoren (NET) met een incidentie van ongeveer 2-8 gevallen per miljoen personen per jaar. Feochromocytoom ontstaat in het bijniermerg, terwijl paragangliomen buiten de bijnieren voorkomen, bijvoorbeeld in de borstholte, buikholte of het bekkengebied. Paragangliomen kunnen ook in het hoofd-halsgebied ontstaan, maar deze verschillen wezenlijk van abdominale en thoracale paragangliomen.
Deze tumoren produceren vaak overmatig stresshormonen (adrenaline, noradrenaline, dopamine), wat kan leiden tot symptomen als hoofdpijn, hartkloppingen, misselijkheid, overmatig zweten, hoge bloeddruk, bleekheid en een angstig gevoel. Hoofd-hals paragangliomen kunnen daarnaast leiden tot zwelling in de hals, heesheid, gehoorverlies en aangezichtsverlamming.
In ongeveer 25-30% van de gevallen is er sprake van een erfelijke aanleg. Bij bilaterale feochromocytomen kan in tot 80% van de gevallen een genetische oorzaak worden aangetoond. Gendiagnostiek wordt daarom aanbevolen voor alle patiënten met PPGL.
In Nederland worden patiënten met feochromocytoom en paraganglioom bij voorkeur behandeld in expertisecentra waar een multidisciplinair team beschikbaar is. Expertise centra voor paragangliomen zijn te vinden in Amsterdam, Groningen, Leiden en Nijmegen maar ook in Rotterdam en Utrecht zijn specialisten aanwezig. Volgens de Nederlandse richtlijnen komt iedere patiënt met een feochromocytoom in principe in aanmerking voor genetisch onderzoek. Deze genetische diagnostiek en counseling moeten worden uitgevoerd binnen een multidisciplinair team waar een klinisch geneticus deel van uitmaakt.
De perioperatieve begeleiding wordt in Nederland uitgevoerd door een anesthesist met specifieke expertise in een centrum waar intensieve monitoring mogelijk is. Momenteel loopt er in Groningen een multicenter gerandomiseerde studie (PRESCRIPT) naar de optimale medicamenteuze voorbereiding bij patiënten die een bijnieroperatie ondergaan vanwege een feochromocytoom.
Voor patiënten met gemetastaseerde ziekte was er tot nu toe een gebrek aan effectieve systemische behandelopties. De goedkeuring van belzutifan als eerste orale therapie voor PPGL zou daarmee een belangrijke aanvulling kunnen betekenen voor het behandelarsenaal in Nederland.
Referenties
Meer over de LIGHTSPARK-015-studie op Clinicaltrials.gov
Website Bijniernet.nl
Naar boven