Determinanten van respons en resistentie tegen rucaparib voor de behandeling van HCOG

juli 2022 Oncotrials Dominique Vrouwenvelder

In de post hoc exploratieve biomarkeranalyse van de ARIEL2-studie werd onderzocht welke factoren bijdragen aan de effectiviteit en werkzaamheid van rucaparib bij ovariumcarcinoom. RAD51C- en RAD51D-mutaties en hoog niveau BRCA1-promotormethylering voorspellen de respons op rucaparib, vergelijkbaar met BRCA1/BRCA2-mutaties.

ARIEL2 (NCT01891344) is een internationale, open-label, tweedelige fase II-studie waarin de werkzaamheid en verdraagzaamheid van rucaparib als actieve behandeling werd beoordeeld bij patiënten met recidief hooggradig ovaricumcarcinoom (‘high-grade ovarian carcinoma’, HGOC). In het tweede deel van de ARIEL-studie werden patiënten opgenomen die drie tot vier eerdere chemotherapieën hadden gekregen, waaronder patiënten met platina-gevoelige of platina-resistente/refractaire ziekte.

Resultaten

Tussen oktober 2013 en augustus 2016 werden 491 patiënten geïncludeerd die rucaparib ontvingen (n=204 in deel 1 en n=287 in deel 2). De protocol-gespecificeerde primaire eindpunten classificeerden patiënten met HGOC in een van de drie homologe recombinatie deficiëntie (HRD)-groepen (BRCA-mutant [BRCAmut], BRCA-wildtype[wt]/verlies van heterozygositeit [‘loss of heterozygosity’, LOH]-hoog, en BRCAwt/LOH-laag). In totaal werden 138 HGOC’s geclassificeerd als BRCAmut, 156 waren BRCAwt/LOH-hoog, 168 waren BRCAwt/LOH-laag en 29 waren BRCAwt/LOH-ongeklassificeerd.

Onder de zwaar voorbehandelde patiënten in deel 2 waren de objectieve responspercentages (‘objective response rate’, ORR) 31,0% (95%-BI: 21,3-42,0), 6,8% (2,3-15,3), en 5,6% (2,1-11,8) bij patiënten met respectievelijk BRCAmut-, BRCAwt/LOH-hoog- en BRCAwt/LOH-laag-HGOC. Duurzame responsen werden gezien in alle HRD-subgroepen.

Subgroepanalyse

Progressievrije overleving (‘progression free survival’, PFS) en ORR verschilden significant tussen moleculaire subgroepen. Patiënten met BRCAmut-HGOC hadden superieure uitkomsten, met een mediane PFS van 7,8 maanden en ORR van 45,7% (95%-BI: 37,2-54,3). Bij patiënten met BRCAwt/LOH-hoog en BRCAwt/LOH-laag HGOC was de mediane PFS 4,3 maanden en 4,0 maanden en de ORR 16,7% (95%-BI: 11,2-23,5) en 7,7% (95%-BI: 4,2-12,9), respectievelijk.

Zeven patiënten hadden een HGOC met een RAD51C/D-mutatie (n=4 RAD51C; n=3 RAD51D). Resultaten van de multivariate analyse identificeerden de RAD51C/D-mutatie als een significante voorspeller van ORR. De mediane PFS onder patiënten met RAD51C/D-gemuteerde HGOC was vergelijkbaar met die van patiënten met BRCAmut-HGOC (11,0 en 7,8 maanden, respectievelijk; HR: 1,52; 95%-BI: 0,67-3,44; p=0,32).

Hoewel zes van de zeven RAD51C/D-gemuteerde HGOC-patiënten platinagevoelig waren, had één patiënt platinaresistente ziekte en bereikte deze een partiële respons op rucaparib, met een PFS van 13,0 maanden. Verder hadden vier van de zeven patiënten met een RAD51C/D-gemutateerde HGOC drie of meer lijnen van chemotherapie ondergaan voorafgaande aan rucaparib-behandeling, wat suggereert dat zolang er geen kruisresistentie aanwezig is, rucaparib effectief kan zijn bij HGOC met RAD51C/D-mutaties, zelfs in late lijnen van behandeling.

Conclusie

Het bijwerkingenprofiel van rucaparib bij de zwaar voorbehandelde patiënten in deel twee was consistent met dat wat eerder gerapporteerd is bij patiënten met HGOC. Veranderingen in RAD51C en RAD51D correleerden met zinvolle klinische activiteit van rucaparib vergelijkbaar met die van BRCAmut-HGOC.

Referentie

Swisher EM, Kwan TT, Oza AM, et al. Molecular and clinical determinants of response and resistance to rucaparib for recurrent ovarian cancer treatment in ARIEL2 (Parts 1 and 2). Nat Commun. 2021 May 3;12(1):2487.

X