Bestaand diabetesmiddel lijkt effectief in muismodel voor PFA ependymoom

oktober 2021 Wetenschap Willem van Altena

Kinderen met posterior fossa groep A (PFA) ependymomen hebben een sombere prognose. Een ependymoom is een zeldzaam type tumor die bij 2 tot 8% van de kinderen met een hersentumor wordt vastgesteld. De ziekte treft jonge kinderen relatief meer: bij kinderen onder de 3 jaar oud is de incidentie 30% hoger. De gemiddelde overleving bedraagt 50% na 5 jaar. Anaplastische ependymomen zijn zeldzamer dan ependymomen, en ook agressiever; reden voor de Wereldgezondheidsorganisatie WHO om de ziekte als tumor met graad III in te delen.

PFA’s brengen het eiwit EZHIP (EZH-remmend eiwit) tot overexpressie. Panwalkar en collega’s onderzochten of EZHIP metabole routes epigenetisch kon herbedraden. Glycolyse en tricarbonzuur (TCA) cyclusmetabolisme waren verbeterd in tumoren met hoge EZHIP-expressie, geassocieerd met verrijking van histon H3-lysine 27-acetylering op hexokinase-2, pyruvaatdehydrogenase en AMPKα-2.

Het antidiabetische geneesmiddel metformine, een AMPK-activator, veranderde histonmarkeringen, verlaagde EZHIP-concentraties en onderdrukte het TCA-cyclusmetabolisme, met verminderde tumorvolumes en verhoogde overleving bij muizen die van de patiënt afkomstige xenotransplantaten droegen. Deze bevindingen suggereren dat het richten op geïntegreerde epigenetische en metabolomische routes een therapeutische strategie zou kunnen zijn voor kinderen met PFA’s. Recent verscheen een artikel over dit onderzoek in wetenschappelijk vakblad Science Translational Medicine.

Epigenetische veranderingen

Wat PFAs een uitdagend onderzoeksonderwerp maakt is het feit dat deze vorm van kanker niet voort lijkt te komen uit genetische defecten of mutaties. Dat maakt dat PFAs niet behandeld kunnen worden met precisiemedicatie, die juist acteert op genetische defecten. Al in 2016 werd vastgesteld dat het bij PFAs gaat om epigenetische veranderingen: dat zijn geen permanente mutaties van het DNA zelf maar een verandering in de manier waarop cellen de informatie uit het DNA opnemen. Eenzelfde epigenetische verandering werd ook al waargenomen bij een andere zeldzame vorm van hersenkanker bij kinderen, het diffuus intrinsiek ponsglioom (DIPG). Die aandoening doet zich voor in hetzelfde hersengebied als een PFA, en komt ook meer voor bij zeer jonge kinderen.

EZHIP eiwit

Aan de universiteit van Michigan was eerder al ontdekt dat er bij DIPG sprake is van een mutatie die het metabolisme van tumorcellen verandert, en wilden onderzoeken of dat ook bij PFA het geval is. Met name werd gekeken naar de rol van het eiwit EZHIP waarvan een overexpressie gaande is bij PFA. Door tumorbiopten en MRI scans te bestuderen konden de wetenschappers vaststellen dat hun vermoedens juist waren. Zowel bij DIPG als PFA vinden veranderingen plaats in dezelfde metabole processen: glycolyse en de mitochondriale tricarbonzuurcyclus.

Die ontdekking zette de wetenschappers op het spoor van diabetesmiddelen. Immers: onderdrukken van het glucosemetabolisme is waar het bij diabetesbehandelingen om draait, en hetzelfde proces lijkt ook de PFA tumoren aan te drijven. De onderzoekers besloten daarom om uit te zoeken in hoeverre een veelgebruikt diabetesmiddel, metformine, inwerkt op de PFA tumorcellen. Van dat middel was immers al vastgesteld dat het veilig gebruikt kan worden door kinderen, en er zijn al eerdere studies geweest met metformine en de manier waarop het op het tumormetabolisme inwerkt.

Nieuwe middelen

Het antidiabetische medicijn metformine verlaagde pathogene EZHIP, verhoogde H3K27me3 en onderdrukte tumorgroei, wat suggereert dat het richten op geïntegreerde metabole/epigenetische routes een potentiële therapeutische strategie is voor de behandeling van ependymomen bij kinderen. De onderzoekers denken dat deze ontdekking mogelijk nieuwe kankergeneesmiddelen kan inluiden en hopen op basis van hun bevindingen nu klinische testen met menselijke proefpersonen te kunnen doen.

Referentie

Pooja Panwalkar et al. Targeting integrated epigenetic and metabolic pathways in lethal childhood PFA ependymomas. Science Translational Medicine, 2021 DOI: 10.1126/scitranslmed.abc0497

X