Bestaand Alzheimermedicijn wellicht succesvoller als behandeling glioblastoom

december 2021 Wetenschap Willem van Altena

Recent onderzoek uit Cleveland (Verenigde Staten) laat zien dat een geneesmiddel dat ooit ontwikkeld was om de ziekte van Alzheimer te behandelen mogelijk tumorgroei kan onderdrukken bij glioblastoom. Het gaat om het middel verubecestat, dat niet naar verwachting presteerde in klinische studies naar de effectiviteit ervan als Alzheimermiddel. De studie werd onlangs gepubliceerd in vakpublicatie Nature Cancer.

Verubecestat is een zogeheten BACE1-remmer. Het middel blokkeert het BACE1-eiwit, waarvan bekend is dat het β-amyloïde plaques in de hersenen kan veroorzaken. Maar omdat het middel onvoldoende presteerde in klinische studies raakte verubecestat uit beeld bij neurologen.

Macrofagen

Glioblastomen bevatten een overvloedige hoeveelheid tumor-geassocieerde macrofagen (TAM’s). De meerderheid van de TAM’s zijn tumorbevorderende macrofagen (pTAM’s), terwijl tumoronderdrukkende macrofagen (sTAM’s) in de minderheid zijn. Het herprogrammeren van pTAM’s in sTAM’s vertegenwoordigt een aantrekkelijke therapeutische strategie. Door een verzameling verbindingen met kleine moleculen te screenen, ontdekten de onderzoekers dat het remmen van BACE1 ervoor zorgde dat MK-8931 pTAM’s krachtig geherprogrammeerd werden in sTAM’s en daarmee macrofaagfagocytose van glioomcellen bevorderde. Bovendien verbeterde een lage dosis straling de TAM-infiltratie aanzienlijk en werkte het synergetisch met de MK-8931-behandeling om kwaadaardige groei te onderdrukken. BACE1 is vereist om pTAM-polarisatie te behouden via trans-interleukine 6 (IL-6) -oplosbare IL-6-receptor (sIL-6R) -signaaltransducer en activator van transcriptie 3 (STAT3)-signalering.

Bestaand middel

De Amerikaanse onderzoekers willen nu verder onderzoek doen met verubecestat als glioblastoombehandeling en bereiden klinische studies voor. Een voordeel daarbij is dat verubecestat een bestaand middel is dat al is goedgekeurd voor gebruik op patiënten, en dat het bijwerkingenprofiel bekend is. Dat kan de tijd tot er klinische testen kunnen starten aanzienlijk bekorten. De studie biedt een veelbelovende therapeutische benadering om op macrofagen gebaseerde therapie voor kwaadaardige tumoren te verbeteren.

Referentie

Zhai, K., Huang, Z., Huang, Q. et al. Pharmacological inhibition of BACE1 suppresses glioblastoma growth by stimulating macrophage phagocytosis of tumor cells. Nat Cancer 2, 1136–1151 (2021). https://doi.org/10.1038/s43018-021-00267-9

X