Glioblastoom is de meest voorkomende primaire hersentumor. Ondanks verschillende behandelingen als chemotherapie, operaties of radiotherapie, blijft de overlevingskans van de glioblastoompatiënten laag. De voornaamste reden hiervoor is de heterogeniteit van de tumorverspreiding door de hersenen heen. Een nieuwe CAR-T-celtherapie toont veelbelovende resultaten bij het behandelen van deze glioblastoomtumoren. Bij deze therapie werd een chimerische antigen receptor (CAR) gevormd met een chlorotoxine (CLTX) targeting domein.1 De chlorotoxinepeptide wordt geplaatst op de plek waar normaal het monoklonale antilichaam is gebonden. De resultaten werden begin maart gepubliceerd in het tijdschrift Science Translational Medicine.

Schorpioengif

CLTX is een aminozuurpeptide die kan worden gewonnen uit het gif van de vijfstreepschorpioen, ofwel Leiurus quinquestriatus. Het gif van deze zeer giftige schorpioen bleek goed te binden aan glioblastomen en andere neuro-ectodermale tumoren. De binding aan non-malignante cellen in het brein of elders bleef tegelijk minimaal. Bij het binden van CLTX aan glioblastoom wordt migratie en invasie van de tumor verminderd.1 CLTX is op zichzelf niet giftig voor de glioblastoomcellen of ander weefsel, daarom bedachten de onderzoekers dat de CLTX op een andere wijze moest worden ingezet, namelijk als onderdeel van een CAR-T-celtherapie.

CLTX-CAR-T

De zogenaamde CLTX-CAR-T werd ingezet op glioblastoom resecties, in het City of Hope Medical Center in de Verenigde Staten. Hier bleek dat de CLTX-CAR-T bond aan een breed spectrum van glioblastoomcellen. De CLTX-CAR-T bond aan een groter spectrum glioblastoomcellen dan CAR-therapieën die momenteel worden overwogen, met antigeen IL13Rα2, HER2, EphA2 of EGFR.

De behandeling met CLTX-CAR-T zorgde voor tumorregressie in orthotopische xenograft glioblastoom tumormodellen. Verder vertoonde de therapie geen observeerbare activiteit tegen normale cellen. Voor effectieve targeting van CLTX-CAR-T-cellen was er celoppervlakte-expressie nodig van matrix metalloproteinase-2.1

Vervolgstappen

Nu de CLTX-CAR T succesvol blijkt aan te grijpen in zowel cellijnen als muismodellen, is de volgende stap klinisch testen. Na goedkeuring van de FDA is het ziekenhuis momenteel op zoek naar patiënten voor de fase I-studie.2 Deze patiënten moeten een ECOG-score van 2 of hoger hebben, een Karnofsky status van meer dan 60% en een levensverwachting van minstens vier weken. Patiënten met graad 4 glioblastoom of graad 2 of 3 malignante glioom met radiografische progressie, consistent met graad 4, komen in aanmerkingen om te participeren in het onderzoek.

Bronnen
1. Wang D, Starr R, Chang WC, et al. (2020). Chlorotoxin-directed CAR T cells for specific and effective targeting of glioblastoma. Science Translational Medicine12(533).
2. TargetedOnc.com