De resultaten van de fase III CROWN-studie, die onlangs werden gepresenteerd tijdens ESMO 2020, tonen aan dat de derde degeneratie ALK-remmer lorlatinib de ziekteprogressie significant vertraagt bij patiënten met niet eerder behandelde ALK-positieve gevorderde niet-kleincellige longkanker (‘non-small cell lung cancer’, NSCLC) vergeleken met crizotinib. Daarnaast laat lorlatinib duidelijke intracraniële activiteit zien, met een respons van 82% bij patiënten met meetbare hersenmetastases bij aanvang van de therapie.

INLEIDING

NSCLC is een heterogene ziekte waarbij ongeveer 3-5% van de patiënten genetische mutaties van het ALK-gen vertoont. De aanwezigheid van deze oncogene mutaties maakt deze patiënten geschikt voor een behandeling met een ALK tyrosinekinaseremmer (‘tyrosine kinase inhibitor’, TKI). Ondanks de hoge responspercentages op eerste- en tweedegeneratie TKI’s, zal er toch resistentie ontstaan bij het merendeel van de patiënten, resulterend in ziekteprogressie, vaak in de vorm van metastases van het centraal zenuwstelsel. Lorlatinib is een krachtige derdegeneratie TKI die bekend staat om zijn algehele en intracraniële anti-tumoractiviteit bij patiënten met ALK-positieve NSCLC die eerder met een eerste- of tweedegeneratie TKI behandeld waren. In de fase III CROWN-studie werden de effectiviteit en het bijwerkingenprofiel van lorlatinib vergeleken met die van crizotinib als eerstelijnsbehandeling van patiënten met gevorderde ALK-positieve NSCLC.

Aan de CROWN-studie namen in totaal 296 patiënten deel. Zij ontvingen ofwel viermaal daags 100 mg lorlatinib of tweemaal daags 250 mg crizotinib. Patiënten die voor deelname in aanmerking kwamen, hadden allemaal ALK-positieve NSCLC in stadium IIIb of IV, waren niet eerder behandeld voor uitzaaiingen, hadden een ECOG performance status van 0-2, asymptomatische behandelde of onbehandelde metastasen in het centraal zenuwstelsel en 1 of meer intracraniële meetbare laesies conform RECIST v1.1-criteria. De primaire uitkomstmaat van de studie was progressievrije overleving (‘progression-free survival’, PFS), vastgesteld door een geblindeerde onafhankelijke centrale beoordeling. Secundaire uitkomsten waren algeheel responspercentage (‘overall response rate’, ORR), intracraniële ORR, duur van de respons, intracraniële duur van de respons, intracraniële complete respons, intracraniële tijd tot progressie, algehele overleving (‘overall survival’, OS), bijwerkingen en door de patiënt gerapporteerde uitkomstmaten.

RESULTATEN

Bij aanvang van de studie waren beide behandelarmen vergelijkbaar wat betreft ziektebeeld van de patiënten, bij ongeveer een kwart van de patiënten werden hersenmetastases vastgesteld. De PFS bij de lorlatinib-arm was significant verbeterd ten opzichte van de crizotinib-arm (HR [95%BI]: 0,28 [0,19-0,41]; p< 0,001). Op jaarbasis komt dit neer op een PFS van 78% voor lorlatinib en 39% voor crizotinib. De verbetering in PFS met lorlatinib vergeleken met crizotinib werd waargenomen bij alle onderzochte subgroepen en stond los van leeftijd, ECOG performance status, of iemand rookte of niet en of er al dan niet hersenuitzaaiingen waren. Aangaande dat laatste aspect: de CROWN-studie toont aan dat patiënten die bij aanvang van de studie hersenmetastases hadden, een grote verbetering van hun PFS lieten zien met een hazard ratio van 0,2 (HR [95%BI]: 0,20 [0,10-0,43]). Daarnaast werd lorlatinib geassocieerd met een significant hogere ORR (76%, bij crizotinib was dit 58%). De mediane responsduur was 11 maanden in de crizotinib-arm en werd niet bereikt in de lorlatinib-arm.

Met betrekking tot intracraniële activiteit van lorlatinib trad er een intracraniële ORR van 82% op bij patiënten met meetbare hersenuitzaaiingen bij aanvang van de studie. Dat is significant hoger dan de 23% in de crizotinib-arm (OR [95%BI]: 16,83 [1,95-163,23]). Met lorlatinib bereikte 71% van de patiënten een complete intracraniële respons vergeleken met 8% met crizotinib. Ook de PFS was langer met lorlatinib (HR [95%BI]: 0,07 [0,03-0,17], p< 0,001). Hoewel het nog te vroeg is om conclusies te trekken op basis van de preliminaire data omtrent algehele overleving lijken ook hier de voorlopige gegevens in het voordeel van lorlatinib te zijn (HR [95%BI]: 0,72[0,41-1,15]).

Ernstige bijwerkingen (‘adverse events’, AE’s) deden zich voor bij 72% van de lorlatinib-patiënten en bij 56% van de crizotinib-patiënten. De meest voorkomende AE’s bij lorlatinib waren asymptomatische toenames van cholesterol- en triglyceridegehaltes. In beide armen overleden 5% van de patiënten aan fatale AE’s. In 7% van de lorlatinib-arm en 9% van de crizotinib-arm moesten patiënten de behandeling staken door de ernst van de bijwerkingen. Bij 49% van de lorlatinib-arm en 47% van de crizotinib-arm moest de behandeling tijdelijk gestaakt worden vanwege AE’s. Wel werd bij de patiënten die met lorlatinib behandeld werden een significante verbetering in algehele kwaliteit van leven vastgesteld.

CONCLUSIE

Lorlatinib verlengt de progressievrije overleving significant vergeleken met crizotinib als eerstelijnsbehandeling voor ALK-positieve NSCLC. Daarnaast verbetert lorlatinib ook de algehele en intracraniële respons en verhoogde het de kwaliteit van leven. Bij patiënten met meetbare hersenmetastasen was het intracraniële responspercentage 82% en bij 71% van de patiënten werd zelfs een compleet intracranieel herstel vastgesteld. Dit bleek een langdurig effect te zijn, wat zich vertaalde in een significant langere tijd tot aan intracraniële progressie. Daarnaast is het bijwerkingenprofiel van lorlatinib vergelijkbaar met dat uit eerdere studies. De resultaten van de CROWN-studie ondersteunen het gebruik van lorlatinib als effectieve eerstelijnsbehandeling voor gevorderde ALK-positieve NSCLC.

Referentie

Solomon, et al. Lorlatinib vs Crizotinib in the First-line Treatment of Patients (pts) with Advanced ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC): Results of the Phase 3 CROWN Study. Gepresenteerd tijdens ESMO 2020; Abstract LBA2.