Ipilimumab is goedgekeurd voor hoogrisico gereseceerd stadium IIIA-C melanoom, gebaseerd op de significante betere recidiefvrije overleving (‘recurrence-free survival’, RFS) en algemene overleving (‘overall survival’, OS) vergeleken met placebo. In de CheckMate 238-studie is nivolumab vergeleken met ipilimumab bij patiënten met hoogrisico gereseceerd stadium IIIB-C of stadium IV melanoom. Nivolumab resulteerde in een significant verbeterde RFS en minder bijwerkingen vergeleken met ipilimumab. Tijdens ESMO 2020 presenteerde dr. Weber de 4-jaars follow-updata van deze studie, waaruit bleek dat de verbeterde RFS nog steeds aanhield en er geen nieuwe bijwerkingen werden gerapporteerd.

INLEIDING

Checkpointremmers en doelgerichte therapie worden ingezet als adjuvante behandeling van hoogrisico gereseceerd melanoom. Ipilimumab (10 mg/kg) was hiervan de eerste, en werd in 2015 in de Verenigde Staten geregistreerd voor hoogrisico gereseceerd stadium IIIA-C melanoom, gebaseerd op het significante voordeel met betrekking tot RFS en OS vergeleken met placebo.1 In de CheckMate 238-studie is nivolumab vergeleken met ipilimumab bij patiënten met hoogrisico gereseceerd stadium IIIB-C of stadium IV melanoom.2,3 Na een minimale follow-up van 36 maanden was er met nivolumab een significant verbeterde RFS geobserveerd, vergeleken met ipilimumab (HR [95%-BI]: 0,68 [0,56-0,82]). Daarnaast ging de behandeling met nivolumab gepaard met minder bijwerkingen; 14,4% van de patiënten had graad 3/4 behandelingsgerelateerde bijwerkingen (‘treatment-related adverse events’, TRAE’s) versus 45,9% van de patiënten behandeld met ipilimumab. Tijdens ESMO presenteerde dr. Weber de 4-jaars follow-updata met betrekking tot RFS en distante metastasevrije overleving (‘distant metastasis-free survival’, DMFS).4 Daarnaast werden laat optredende TRAE’s en de eerste OS-resultaten besproken.

In de CheckMate 238-studie werden patiënten van 15 jaar en ouder geïncludeerd met compleet gereseceerd stadium IIIB/C or IV melanoom. Patiënten werden gestratificeerd op basis van ziektestadium en PD-L1-status. Ze werden gerandomiseerd (1:1) naar nivolumab (3 mg/kg Q2W; n=453) of ipilimumab (10 mg/kg Q3W gedurende 4 doseringen en daarna Q12W; n=453) voor maximaal 1 jaar of totdat er ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit optrad. Het primaire eindpunt was RFS en secundaire eindpunten waren OS en bijwerkingen. De DMFS in ziektestadium III werd exploratief geanalyseerd.

RESULTATEN

Na een follow-up van 48 maanden was de RFS met nivolumab nog steeds beter dan met ipilimumab (HR [95%-BI]: 0,71 [0,60–0,86]; p=0,0003). De DMFS van patiënten met ziektestadium III was ook beter met nivolumab (HR [95%-BI]: 0,79 [0,63–0,99]). Het aantal OS-events (n=211) was met 48 maanden lager dan de verwachte 302 events en de OS-percentages waren vergelijkbaar: 78% met nivolumab versus 77% met ipilimumab (HR [95,03%-BI]: 0,78 [0.66–1.14]; p=0,3148). Van de patiënten behandeld met nivolumab kregen er 150 (33%) een systemische behandeling in de volgende lijn; van de patiënten behandeld met ipilimumab waren dat er 189 (42%). Meer patiënten uit de ipilimumabgroep (34% versus 23% met nivolumab) kregen systemische immuuntherapie als volgende behandellijn.

Laat optredende TRAE’s van elke graad, gerapporteerd na meer dan 100 dagen na de laatste dosering, werden waargenomen bij 18 patiënten (4%) uit de nivolumabgroep en bij 25 patiënten (6%) uit de ipilimumabgroep. Voor graad 3/4 TRAE’s waren dit respectievelijk 3 en 7 patiënten (1% versus 2%).

CONCLUSIE

Na 48 maanden follow-up liet nivolumab nog steeds een verbeterde RFS en DMFS zien vergeleken met ipilimumab bij patiënten met stadium III/IV melanoom met een hoog risico op recidief. OS-events waren met een aantal van 211 lager dan verwacht. De OS-percentages van nivolumab en ipilimumab waren vergelijkbaar, alhoewel immuuntherapie als volgende behandellijn vaker werd ingezet na ipilimumab. Laat optredende TRAE’s kwamen overeen met de bekende bijwerkingenprofielen van nivolumab en ipilimumab, waarbij er meer bijwerkingen werden gerapporteerd met ipilimumab.

Referenties

1. Eggermont AMM, Chiarion-Sileni V, Grob J, et al. Prolonged Survival in Stage III Melanoma with Ipilimumab Adjuvant Therapy. New Engl J Med 2016;375:1845-1855.
2. Weber J, Mandala M, Del Vecchio M, et al. Adjuvant Nivolumab versus Ipilimumab in Resected Stage III or IV Melanoma. New Engl J Med 2017;377:1824-1835.
3. Weber J. Adjuvant nivolumab (NIVO) versus ipilimumab (IPI) in resected stage III/IV melanoma: 3-year efficacy and biomarker results from the phase 3 CheckMate 238 trial. Ann Oncol 2019;30(Suppl_5):v533-v563.
4. Weber J, Del Vecchio M, Mandala M, et al. Adjuvant nivolumab (NIVO) vs ipilimumab (IPI) in resected stage III/IV melanoma: 4-y recurrence-free and overall survival (OS) results from CheckMate 238. Gepresenteerd tijdens ESMO 2020; Abstract 1076O.