De fase III CheckMate 067-studie toonde eerder al een significante verlenging van de totale overleving (OS) en de progressievrije overleving (PFS) bij patiënten met gemetastaseerd melanoom die werden behandeld met een combinatie van nivolumab en ipilimumab (NIVO+IPI) of alleen NIVO in vergelijking met alleen IPI. NIVO+IPI resulteerde bovendien in een significant langere PFS vergeleken met alleen NIVO. Een update van deze studie na 5 jaar follow-up bevestigde deze eerdere bevindingen en liet zien dat 52% van de patiënten in de combinatiearm na 5 jaar nog in leven is (versus 44% en 26% met respectievelijk NIVO en IPI). De mediane OS en PFS waren nog niet bereikt in deze analyse. Driekwart van de met NVO+IPI behandelde patiënten was in leven en had geen vervolgbehandeling nodig. Verder werd de kwaliteit van leven in beide NIVO-bevattende armen behouden.
De levensverwachting van patiënten met gemetastaseerd melanoom was zeer slecht met een mediane OS van 9 maanden en een 5-jaarsoverleving van circa 5%. Deze situatie veranderde met de introductie van de immuuncheckpointremmer ipilimumab (IPI); behandeling hiermee is geassocieerd met een 3-jaarsoverleving van 26%. De prognose van deze patiënten verbeterde verder met de komst van nivolumab (NIVO), initieel als monotherapie, maar later ook als combinatie met IPI. De fase III CheckMate 067-studie toonde een significante verbetering van OS, PFS en responspercentage met NIVO+IPI of NIVO ten opzichte van IPI.
In de CheckMate 067-studie werden 945 onbehandelde patiënten met stadium III- of IV-melanoom gerandomiseerd (1:1:1) naar NIVO+IPI (n=314), NIVO+placebo (n=316) of IPI+placebo (n=315). Patiënten werden gestratificeerd naar PD-L1-expressiestatus, BRAF-mutatiestatus en stadium van metastasering. De 2 primaire eindpunten van de studie waren OS en PFS. De studie had overigens in opzet onvoldoende power om de 2 NIVO-armen met elkaar te vergelijken.
Na een follow-up van ten minste 60 maanden vertoonden patiënten in de NIVO-bevattende armen een langere OS en PFS en hogere responspercentages dan patiënten in de IPI-arm. Ten tijde van deze analyse was 52% van de patiënten in de NIVO+IPI-arm nog in leven, vergeleken met 44% en 26% met respectievelijk NIVO en IPI. De mediane OS was met NIVO+IPI nog niet bereikt, terwijl deze 36,9 maanden was met alleen NIVO en 19,9 maanden met alleen IPI (HR [95%-BI] voor NIVO+IPI versus IPI: 0,52 [0,42-0,64]; NIVO versus IPI: 0,63 [0,52-0,76]; NIVO+IPI versus NIVO: 0,83 [0,67-1,03]). Het verschil in OS tussen de 2 NIVO-armen werd groter met elk jaar follow-up: van 5% na 2 jaar tot 8% na 5 jaar. Het OS-voordeel met NIVO met of zonder IPI versus IPI bleek onafhankelijk van de BRAF-mutatiestatus, de LDH-waarde en de PD-L1-expressiestatus op baseline (< of >5%).
Behandeling met NIVO+IPI en alleen NIVO resulteerde ook in een langere PFS dan alleen IPI (mediane PFS respectievelijk 11,5; 6,9 en 2,9 maanden; HR [95%-BI] NIVO+IPI versus IPI: 0,42 [0,35-0,51]; NIVO versus IPI: 0,53 [0,44-0,64]; NIVO+IPI versus NIVO: 0,79 [0,64-0,96]). Patiënten in de NIVO-bevattende armen hadden bovendien een hogere ORR vergeleken met IPI (58% met NIVO+IPI en 45% met NIVO versus 19% met IPI) en een langere responsduur (mediane responsduur niet bereikt versus 14,4 maanden met IPI).
In de NIVO+IPI-arm ontving 46% een vervolgbehandeling; in de NIVO- en IPI-arm was dit respectievelijk 59% en 75%. De tijd van randomisatie tot de start van de eerstvolgende behandeling was nog niet bereikt in de NIVO+IPI-arm en bedroeg 25,2 en 8,0 maanden met respectievelijk NIVO en IPI. Onder de patiënten die de behandeling discontinueerden was het mediane behandelingsvrije interval 18,1 maanden met NIVO+IPI, 1,8 maanden met NIVO en 1,9 maanden met IPI. Ten slotte was er geen verslechtering van de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (EQ-5D-3L utility index) tijdens de behandeling of na het stoppen met de behandeling met NIVO+IPI of NIVO.
Deze fase III-studie heeft tot nu de langste follow-up van een combinatiebehandeling met immuuncheckpointremmers. De analyse na 5 jaar follow-up toont aan dat met NIVO+IPI en alleen NIVO een significant langere overleving wordt gehaald dan met alleen IPI bij patiënten met gemetastaseerd melanoom. Vergeleken met alleen NIVO hebben patiënten met NIVO+IPI een hogere kans om in leven en behandelingsvrij te zijn, zonder dat ze inboeten op kwaliteit van leven.
Referentie
Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. 5-year survival outcomes of the CheckMate 067 phase III trial of nivolumab plus ipilimumab (NIVO+IPI) combination therapy in advanced melanoma. Gepresenteerd tijdens at ESMO 2019; Abstract LBA68_PR.
Naar boven
