Onderzoek met zebravisjes leidt tot mogelijk nieuwe behandelstrategieën voor kanker

april 2022 Medisch onderzoek Willem van Altena

Om meer aan de weet te komen over melanoom zijn onderzoekers van het Sloan Kettering Institute in New York (Verenigde Staten) teruggegaan in de tijd. Heel ver zelfs: 435 miljoen jaar. De genen die bij mensen bepalen hoe onze vingers en tenen zich ontwikkelen zijn namelijk haast identiek aan de genen die bij vissen uitmaken hoe de vinnen eruit gaan zien. En in miljoenen jaren is er vrijwel niets aan dat proces veranderd. Tijdschrift Nature besteedde onlangs aandacht aan dit onderzoek.

De onderzoekers richtten zich vooral op een specifiek en agressief type melanoom, het acraal melanoom. Dat is een zeldzame, vaak dodelijke vorm van huidkanker die uitsluitend op de handpalmen en voetzolen wordt aangetroffen. De Jamaicaanse reggaezanger Bob Marley is aan acraal melanoom overleden.

CRKL- of BRAF-gen

Tot dusver was niet duidelijk wat precies het verschil is tussen acraal melanoom en het meer algemene cutane melanoon, dat normaal gesproken op de romp, de rug of het gezicht wordt aangetroffen. Maar de Amerikaanse wetenschappers denken aan te kunnen tonen dat het gaat om een genetisch proces. Een vrouw, die ruim 10 jaar geleden met acraal melanoom werd behandeld bleek een DNA-mutatie in het CRKL-gen te hebben. Een opmerkelijke vondst, omdat melanoom doorgaans geassocieerd wordt met een mutatie in het BRAF-gen.

Om te ontdekken waarom de verschillende DNA-mutaties van invloed waren op de plek waar een melanoom ontstaat besloot promovendus Joshua Weiss om de genen van zebravisjes te onderzoeken. Die visjes zijn transparant, en de genen zijn relatief eenvoudig te manipuleren. Weiss slaagde erin om sommige zebravisjes van extra CRKL-genen te voorzien, en andere van gemuteerde BRAF-genen. Na enkele maanden werd duidelijk dat de meeste visjes die met CRKL behandeld waren alleen tumoren op de vinnen ontwikkelden.

Gedeelde evolutiehistorie

Die vondst was de basis voor diepgravend onderzoek in de evolutionaire relatie tussen vinnen, handen en voeten. Zo’n 425 miljoen jaar geleden begonnen vissen rudimentaire ledematen te ontwikkelen, en namen zeedieren bezit van het land. De genen die verantwoordelijk zijn voor de ontwikkeling van ledematen zijn dezelfde die vinnen laten groeien bij vissen. Die gedeelde evolutiehistorie maakt dat het mogelijk is om een menselijk melanoom op een vis over te brengen, waarna op dezelfde locatie kanker ontstaat.

De onderzoekers vermoedden dat het CRKL-eiwit bij de zebravisjes inwerkt op de genen die betrokken zijn bij positionele identiteit. En ze ontdekten dat een set van het HOX-gen actief was in de vinnen, en een ander in het lichaam van de vissen. De HOX-genen zijn betrokken bij de positionering van lichaamsdelen, niet alleen bij vissen maar ook bij fruitvliegjes en zelfs bij mensen. Dankzij de HOX-genen vormen de vinnen zich op de juiste plaats van het lichaam en niet op het hoofd, om maar een voorbeeld te noemen.

Dankzij de CRISPR-techniek slaagden de onderzoekers in om het genoom van de vissen te veranderen, zodat het HOX-gen werd geblokkeerd. Dat leidde ertoe dat er geen acrale melanomen meer ontstonden, ook niet bij de visjes met het verhoogde CRKL-gen.

Het onderzoek helpt mee om de vraag te beantwoorden waarom DNA-mutaties op zich niet altijd tot kanker hoeven te leiden. Eerder onderzoek van het Sloan Kettering Institute had al uitgewezen dat een BRAF-mutatie ook alleen tot de ontwikkeling van melanomen leidt als de cel zich in een bepaalde ontwikkelingsfase bevindt.

Veranderde inzichten

De nieuwe studie leidt mogelijk tot veranderde inzichten over hoe kanker ontstaat: mogelijk speelt de locatie een rol bij de vraag of een DNA-mutatie wel of niet tot kanker zal leiden. Daarbij gaat het niet alleen om het type cel waar de mutatie zich voordoet, maar ook om de locatie in het lichaam. Bepaalde mutaties hebben meer impact op bepaalde plekken in het lichaam, en dat heeft te maken met de positionele identiteit.

Vemurafenib

De bevindingen van het onderzoek met de zebravisjes kunnen al heel snel tot aanpassingen in de klinische zorg leiden, denken de wetenschappers. Kanker wordt doorgaans behandeld door het gemuteerde gen met een doelgerichte therapie te bestoken. Bij de BRAF-mutatie wordt daarvoor bijvoorbeeld het middel vemurafenib ingezet. Maar de onderzoekers denken dat ook het blokkeren van de positionele identiteit van kankercellen een remmende werking kan hebben. In plaats van de kankeroorzaak wordt dus de anatomische locatie behandeld.

Aan het Sloan Kettering Institute wordt nu hard gewerkt aan precisiegeneesmiddelen die inwerken op de positionele identiteit.

Referentie

Weiss, J.M., Hunter, M.V., Cruz, N.M. et al. Anatomic position determines oncogenic specificity in melanoma. Nature, 2022 DOI: 10.1038/s41586-022-04584-6

X