Larotrectinib effectief en goed verdragen bij patiënten met TRK-fusiepositieve primaire CZS-tumoren

maart 2022 ASCO 2021 Van de redactie

Neurotrofische tyrosinereceptorkinase (NTRK)-genfusies zijn oncogene drijfveren in verschillende tumortypes, waaronder tumoren van het centrale zenuwstelsel (CZS). Tijdens ASCO 2021 werden de resultaten gepresenteerd van een studie waarin de TRK-remmer larotrectinib werd geëvalueerd bij patiënten met tropomyosinereceptorkinase (TRK)-fusiepositieve CZS-tumoren. In deze studie induceerde larotrectinib snelle en duurzame responsen, een hoog ziektecontrolepercentage en een gunstig bijwerkingenprofiel.

Neurotrofische tyrosinereceptorkinase (NTRK)-genfusies zijn oncogene drijfveren in verschillende tumortypes, waaronder tumoren van het centrale zenuwstelsel (CZS). Larotrectinib is een selectieve en actieve TRK-remmer, die is goedgekeurd voor de behandeling van volwassen en pediatrische patiënten met kanker door TRK-fusie. Larotrectinib resulteerde eerder in een objectief responspercentage (‘objective response rate’, ORR) van 78% bij 175 volwassen en pediatrische patiënten met diverse niet-CZS-kankers.1 Tijdens ASCO 2021 werd data van een studie met larotrectinib bij patiënten met TRK-fusiepositieve primaire CZS-tumoren gepresenteerd.2

Patiënten met primaire CZS-tumoren met een NTRK-genfusie die waren geïncludeerd in twee klinische studies (NAVIGATE en SCOUT) werden geanalyseerd (n=33). Negen van deze patiënten waren ingeschreven in de NAVIGATE-studie, terwijl de andere 24 patiënten deel uitmaakten van de pediatrische fase I/II SCOUT-studie. Larotrectinib werd toegediend tot ziekteprogressie, terugtrekken uit de studie, of onaanvaardbare toxiciteit. Het primaire eindpunt van deze analyse was ORR en werd door de onderzoeker beoordeeld volgens de ‘Response Assessment in Neuro-Oncology’ (RANO). Voor patiënten bij wie de laesies niet geschikt waren voor RANO-evaluatie (n=5), werd RECIST v1.1 gebruikt.2

Effectiviteit en bijwerkingenprofiel van larotrectinib

Vanaf juli 2020 werden 33 patiënten met TRK-fusiepositieve CZS-tumoren geïdentificeerd: 19 hooggradige gliomen (HGG), 8 laaggradige gliomen (LGG), 2 glioneuronale tumoren, 2 neuro-epitheliale tumoren, 1 neuroblastoom van het CZS, en 1 kleine ronde blauwe cel tumor. Driekwart van de patiënten had genfusies waarbij NTRK2 betrokken was (n=24; 73%), terwijl de overige patiënten fusies hadden binnen NTRK1 (n=5; 15%), en NTRK3 (n=4; 12%). Zesentwintig van de geïncludeerde patiënten waren pediatrisch (<18 jaar), wat resulteerde in een mediane leeftijd van 8,9 jaar (range 1,3-79,0). De meeste patiënten waren eerder behandeld: 45% van de patiënten had twee of meer eerdere lijnen van systemische therapie gekregen.2

De ORR bij alle patiënten was 30%, met drie complete responsen (alle bij pediatrische patiënten), zeven partiële responsen (waarvan 2 in afwachting van bevestiging), twintig patiënten met ziektestabilisatie (waaronder 15 patiënten met stabiele ziekte gedurende ten minste 24 weken) en drie met progressieve ziekte. Het percentage ziektecontrole gedurende 24 weken was bij alle patiënten 73%. Voor patiënten met HGG was de ORR 26%, terwijl dit 38% was voor patiënten met LGG. Tumorkrimp werd gezien bij 23 van de 28 (82%) patiënten met meetbare ziekte. De behandelingsduur varieerde van 1,2 tot 31,3 maanden. Vier patiënten zetten de behandeling voort na progressie, twee van deze patiënten werden langer dan een maand behandeld. Bij de ‘cut-off’ van de dataverzameling werden achttien patiënten nog steeds behandeld. De mediane tijd tot de beste respons was 1,87 maanden (range 0,99-3,75). Bij de mediane follow-up van 16,5 maanden was de mediane progressievrije overleving (‘progression-free survival’, PFS) 18,3 maanden met een 12-maands PFS van 56%. De mediane algehele overleving (‘overall survival’, OS) werd niet bereikt (95%-BI: 16,9-niet gehaald) bij een mediane follow-up van 16,5 maanden, met een 12-maands OS van 85%.

Behandelingsgerelateerde bijwerkingen (‘treatment-emergent adverse event’, TEAE) waren voornamelijk van graad 1 en 2. Graad 3/4 TEAE’s kwamen voor bij 39% van de patiënten en er waren geen graad 5 bijwerkingen. Drie patiënten (9%) meldden graad 3 of 4 bijwerkingen gerelateerd aan larotrectinib. Bij twee patiënten was dosisreductie nodig en bij elf patiënten werden doses overgeslagen, gemist of uitgesteld als gevolg van een TEAE, maar dit leidde niet tot het staken van de behandeling. De meest voorkomende neurologische TEAE was hoofdpijn, gemeld bij zes patiënten (18%) van graad 1-2 en bij één patiënt (3%) van graad 3. Zes patiënten hadden neurologische AE’s gerelateerd aan larotrectinib, allen van graad 1 of 2.

Conclusies

Larotrectinib is een effectieve behandeling en wordt goed verdragen door patiënten met TRK-fusiepositieve primaire CZS-tumoren, een populatie met een grote onvervulde behoefte aan verdraagbare en gerichte therapeutische opties. Bij 30% van deze patiënten werd een respons gezien en daarbij ook vaker een duurzame en stabiele ziekte wanneer zij werden behandeld met larotrectinib. Het bijwerkingenprofiel was daarbij tolereerbaar. Deze resultaten ondersteunen het testen op NTRK-genfusies bij patiënten van alle leeftijden met CZS-tumoren.

Referenties

1. McDermott R, et al. Survival benefits of larotrectinib in an integrated dataset of patients with TRK fusion cancer. Gepresenteerd tijdens ESMO 2020; Abstract 1955P.
2. Perreault S, et al. Efficacy and safety of larotrectinib in adult and pediatric patients with tropomyosin receptor kinase (TRK) fusion-positive primary central nervous system tumors. Gepresenteerd tijdens ASCO 2021; Abstract 2002.

X