prof. dr. H.J. Guchelaar

UGT1A1-genotypering voorafgaand aan behandeling met irinotecan: een prospectieve veiligheids- en kostenanalyse bij UGT1A1-‘poor metaboliser’-patiënten

SAMENVATTING

Irinotecan is een veelvuldig gebruikt antikankergeneesmiddel voor de behandeling van colorectaal en pancreascarcinoom. De belangrijkste bijwerkingen van irinotecan zijn febriele neutropenie en diarree. Deze bijwerkingen treden significant vaker op bij patiënten die homozygoot drager zijn van UGT1A1*28 en UGT 1A1*93, doordat deze genvarianten tot verminderde glucuronidering en daarmee tot hogere concentraties van de actieve metaboliet SN-38 leiden. Desondanks wordt vaak in de dagelijkse praktijk nog geen genotypering van UGT1A1 verricht voorafgaand aan de behandeling met irinotecan. Het doel van deze studie was het bepalen van de veiligheid, haalbaarheid, farmacokinetiek en de kosten van prospectief genotyperen van UGT1A1 bij patiënten die behandeld gaan worden met irinotecan. In deze prospectieve, multi-center, niet-gerandomiseerde studie werden patiënten, die werden behandeld met irinotecan, vooraf gegenotypeerd voor UGT1A1*28 en UGT1A1*93. Homozygote dragers (UGT1A1-‘poor metabolisers’; PM’s) kregen een 30% irinotecan dosisreductie in cyclus 1. Daarna werd de dosering getitreerd op basis van het aantal neutrofielen en klinische tolerantie. Het primaire eindpunt was de incidentie van febriele neutropenie. UGT1A1-PM’s werden vergeleken met 1) historische controles (UGT1A1-PM’s behandeld met een 100% dosering) waarbij de gegevens zijn verkregen uit de literatuur, en met 2) UGT1A1-non-PM’s behandeld met 100% dosering in de huidige studie. In totaal zijn 350 patiënten prospectief geïncludeerd, van wie 31 (8,9%) UGT1A1-PM waren. De incidentie van febriele neutropenie bij UGT1A1-PM’s in deze groep was 6,5% in vergelijking tot 24% bij de historische UGT1A1-PM-controles behandeld met een 100% dosering (p=0,04), en was vergelijkbaar met de incidentie bij UGT1A1-non-PM’s (4,1%; p=0,63). Bij de UGT1A1-PM’s was dankzij de 30% dosisreductie de systemische blootstelling aan de actieve metaboliet SN-38 binnen het therapeutische venster en was gelijk aan de blootstelling in een controlecohort behandeld met de standaarddosering. De kostenanalyse liet zien dat prospectief genotyperen van UGT1A1 tot een gemiddelde kostenreductie van € 183,- per patiënt leidt. Concluderend kan worden gesteld dat UGT1A1-geno-typering voorafgaand aan een irinotecanbehandeling de mogelijkheid biedt om voor UGT1A1-PM-patiënten de dosis met 30% te verlagen, wat leidt tot een significante verlaging van de incidentie van febriele neutropenie en kostenbesparend is. Daarom zou doseren op geleide van het UGT1A1-genotype bij irinotecanbehandeling de nieuwe klinische standaard moeten worden.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2022;19:65–70)

Lees verder

Verbeteren van de veiligheid van de behandeling met fluoropyrimidines: de Alpe2U- en DPYD-NOW-studies

SAMENVATTING

Ongeveer 15–30% van de patiënten die worden behandeld met fluoropyrimidines (capecitabine en 5-FU) ontwikkelt ernstige (CTCAE-graad 3–5) fluoropyrimidine- gerelateerde toxiciteit. Een risicofactor voor ernstige toxiciteit is deficiëntie van dihydropyrimidinedehydrogenase (DPD), het enzym dat 5-FU omzet in inactieve metabolieten. DPD-deficiënties worden voornamelijk veroorzaakt door variaties in het DPYD-gen. Bij slechts ~17% van de patiënten die ernstige toxiciteit van fluoropyrimidinetherapie ervaren is deze echter te herleiden naar de vier huidige DPYD-varianten waarop tegenwoordig standaard wordt gescreend. Bovendien hebben deze vier DPYD-varianten vooral betekenis bij Kaukasiërs. De Alpe2U- en DPYD-NOWonderzoeken beogen de ernstige fluoropyrimidinegerelateerde toxiciteit verder te reduceren.

In het Alpe2U-onderzoek wordt onderzocht of de incidentie van ernstige toxiciteit bij wildtype patiënten kan worden verlaagd met behulp van de serum-uracilconcentratie. Retrospectief onderzoek heeft aangetoond dat patiënten met een verhoogde uracilconcentratie (>16 ng/ml) een verhoogd risico hebben op het ontwikkelen van ernstige toxiciteit. In het DPYDNOW- onderzoek wordt in kaart gebracht welke DPYDvarianten geassocieerd zijn met een verlaagde DPDactiviteit en het ontwikkelen van ernstige fluoropyrimidine gerelateerde toxiciteit bij patiënten met een niet-westerse achtergrond.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2020;17:243-7)

Lees verder

Diagnostische en therapeutische strategie voor fluoropyrimidines bij patiënten die meerdere DPYD-varianten dragen

Samenvatting

Fluoropyrimidines, zoals 5-fluorouracil (5-FU) en capecitabine, worden veelvuldig als standaardbehandeling gebruikt bij verschillende soorten kanker. Dosisaanpassing op basis van DPYD-genotypering wordt in toenemende mate toegepast om ernstige toxiciteit door fluoropyrimidines te kunnen voorspellen en voorkomen, mede doordat het advies tot prospectief genotyperen van DPYD in september 2017 werd opgenomen in de richtlijn Colorectaal carcinoom medische oncologie.¹ Ten gevolge van deze toename in het aantal patiënten dat wordt gegenotypeerd, worden in toenemende mate patiënten met bijzondere genotypes geïdentificeerd, bijvoorbeeld patiënten die meerdere DPYD-varianten dragen. Consequenties hiervan voor dosisaanpassing zijn onduidelijk, met name omdat het onbekend is of de varianten in hetzelfde allel voorkomen of verspreid zijn over beide allelen van het DNA. Op basis van de genotyperingsuitslag is het niet mogelijk de initiële dosisreductie nauwkeurig te bepalen. Zonder dosisreducties lopen deze patiënten een verhoogd risico op het ontwikkelen van ernstige fluoropyrimidine-geïnduceerde toxiciteit. We beschrijven vier casus om het probleem verder toe te lichten. Ons advies voor de praktijk is te overleggen met het centrum waar de genotypering is uitgevoerd en een fenotypetest in te zetten voor deze individuele gevallen.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2019;16:109–14)

Lees verder

De Alpe-DPD-studie: geïndividualiseerd doseren van fluoropyrimidines door middel van -genotypering en exploratieve fenotypering

Samenvatting

Fluoropyrimidines, zoals 5-fluorouracil en capecitabine, worden veelvuldig als standaardbehandeling gebruikt bij verschillende soorten kanker. Prospectief screenen van het coderende gen (DPYD) voor het belangrijkste metabole enzym dihydropyrimidine-dehydrogenase (DPD) is een bewezen effectieve methode ter verbetering van de veiligheid van de behandeling met fluoropyrimidines.¹ Geïdentificeerde DPD-deficiënte patiënten starten op een lagere fluoropyrimidine-dosis om zo het risico op ernstige therapiegerelateerde toxiciteit te verlagen. Ondanks dat de veiligheid, haalbaarheid en kosteneffectiviteit van prospectief screenen is bewezen, is landelijke implementatie nog niet gerealiseerd.²

De Alpe-DPD-studie heeft als doel de prospectieve screening uit te breiden naar 4 genetische polymorfismen (SNP’s) in DPYD om het aantal identificeerbare DPD-deficiënte patiënten te vergroten en prospectief genotyperen nog (kosten)effectiever te maken. Daarnaast wordt onderzocht wat de toegevoegde waarde is van 4 fenotyperingstesten van het DPD-enzym voor het prospectief identificeren van DPD-deficiënte patiënten.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2016;13:24–6)

Lees verder