klinische trial

Adjuvante ‘hepatic arterial infusion pump’-chemotherapie met resectie in vergelijking met resectie alleen voor patiënten met resectabele colorectale levermetastasen: het PUMP-onderzoek

SAMENVATTING

Bijna 70% van de patiënten krijgt een recidief na resectie van colorectale levermetastasen (CRLM). Bij de helft van deze patiënten is dit een recidief in de lever. Er is op dit moment in Nederland geen standaardtherapie beschikbaar om de kans op recidiefziekte na de operatie te verkleinen. Een groot retrospectief onderzoek van het Memorial Sloan Kettering Cancer Center liet een winst van bijna twee jaar zien met ‘hepatic arterial infusion pump’ (HAIP)-chemotherapie. Patiënten krijgen een hoge dosis intra-arteriële chemotherapie (floxuridine) toegediend met een chemopomp die subcutaan wordt geplaatst tijdens de resectie van de CRLM. Het Erasmus MC Kanker Instituut is samen met vijf andere centra in Nederland gestart met deze veelbelovende behandeling. Na het doorlopen van het haalbaarheidsonderzoek zijn de eerste drie ziekenhuizen in Nederland gestart met het gerandomiseerde PUMP-onderzoek waarbij het effect van adjuvante HAIP-chemotherapie met resectie van de CRLM wordt vergeleken met resectie van de CRLM alleen.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2019;16:289–92)

Gelijktijdige intraperitoneale en systemische chemotherapie voor patiënten met uitgebreide peritonitis carcinomatosa van colorectale origine: het INTERACT-onderzoek

SAMENVATTING

Inleiding: Cytoreductieve chirurgie en hypertherme intraperitoneale chemotherapie (CRS-HIPEC) is momenteel de standaardbehandeling voor patiënten met peritonitis carcinomatosa van colorectale origine met een beperkte abdominale tumorload. Bij een ‘peritoneal cancer index’ (PCI) hoger dan 20 is CRS-HIPEC niet zinvol. Patiënten met een PCI >20 wordt palliatieve systemische chemotherapie aangeboden. Eerder onderzoek heeft laten zien dat systemische chemotherapie minder effectief is bij de behandeling van peritoneale metastasen dan bij niet-peritoneale metastasen. De toevoeging van intraperitoneale chemotherapie aan de standaard systemische behandeling liet bij patiënten met peritoneale metastasen van ovarium- en maagcarcinoom veelbelovende resultaten zien. Het doel van dit fase 1-onderzoek is het bepalen van de maximaal tolereerbare dosis (MTD) van irinotecan, wanneer dat intraperitoneaal wordt toegediend, als toevoeging aan de standaardbehandeling met systemische chemotherapie. Methoden: Dit onderzoek is een klassiek fase 1-‘3+3’ dosisescalatieonderzoek dat wordt uitgevoerd in het Erasmus MC Kanker Instituut in Rotterdam en het Catharina Kanker Instituut in Eindhoven. Volwassen patiënten met peritonitis carcinomatosa van colorectale origine en een PCI >20 komen in aanmerking voor deelname. Conform de standaard ‘work-up’ voor CRS-HIPEC ondergaan patiënten een electieve diagnostische laparoscopie om de uitgebreidheid van de peritoneale ziekte te scoren (PCI). Is de PCI >20, dan wordt een peritoneale toegangspoort geplaatst. Door deze poort zal intraperitoneaal irinotecan worden toegediend (volgens dosisescalatieschema) in combinatie met de huidige systemische standaardbehandeling; fluorouracil, oxaliplatine (FOLFOX) en bevacizumab.

Conclusie: Het INTERACT-onderzoek zal de MTD, veiligheid en haalbaarheid van intraperitoneale toediening van irinotecan bepalen, wanneer toegediend in combinatie met systemisch FOLFOX en bevacizumab. Dit onderzoek zal daarnaast farmacokinetische gegevens verschaffen over intraperitoneaal toegediende irinotecan. Deze gegevens zijn essentieel voor het veilig uitvoeren van toekomstige fase 2/3-onderzoeken met intraperitoneale toediening van irinotecan bij patiënten met peritonitis carcinomatosa van colorectale origine, die niet in aanmerking komen voor CRS-HIPEC.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2019;16:293–7)

Fase 1/2-onderzoek naar behandeling met tumorinfiltrerende lymfocyten in combinatie met nivolumab bij patiënten met uitbehandeld inoperabel melanoom

SAMENVATTING

De afgelopen jaren zijn veel nieuwe behandelingen op de markt gekomen voor patiënten met gemetastaseerd melanoom. Doelgerichte therapie met BRAF/MEK-remmers werkt door de sterke remming van het gemuteerde BRAF-eiwit, dat bij ongeveer de helft van de patiënten met gemetastaseerd melanoom gemuteerd is. Deze therapie is initieel erg effectief, maar doorgaans ontstaat binnen een jaar na start van de behandeling resistentie tegen deze middelen. Patiënten kunnen ook met immuuntherapie door middel van ‘checkpoint’-remmers worden behandeld, ongeacht hun mutatiestatus. De systemische behandeling met ‘checkpoint’-remmers bestaat uit antilichamen die T-lymfocytactivatie stimuleren door co-inhibitoire signalen te blokkeren. Ipilimumab is een antilichaam tegen CTLA-4 en werkt met name op de interactie tussen T-lymfocyten en antigenpresenterende cellen (zoals dendritische cellen). Nivolumab en pembrolizumab zijn twee monoklonale antilichamen tegen PD1 en grijpen met name aan op de interactie tussen T-lymfocyten en tumorcellen. Behandeling met deze therapieën kan leiden tot langdurige responsen van zelfs jaren. Ongeveer de helft van de patiënten blijkt op termijn progressief onder behandeling met immuuntherapie en doelgerichte therapie. Behandeling in onderzoeksverband is voor deze patiënten nog de enige mogelijkheid om klinische effecten te bereiken.

In het LUMC is onlangs uit een fase 1/2-onderzoek met tumorinfiltrerende lymfocyten (TIL) in combinatie met lage dosering interferon-alfa gebleken dat deze combinatie veilig kan worden gegeven. Uit de voorlopige resultaten blijkt dat bij patiënten die progressief waren op ‘checkpoint’-remmers en/of doelgerichte therapie stabilisatie van ziekte of zelfs een complete respons kan optreden met TIL-therapie. Door deze TIL-behandeling te combineren met anti- PD1 wordt beoogd zowel de klinische activiteit als de duur van de progressievrije overleving te verlengen bij uitbehandelde patiënten met niet-operabel stadium IIIc- of stadium IV-melanoom.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2019;16:244–7)

Neoadjuvante FOLFIRINOX versus neoadjuvante chemoradiotherapie met gemcitabine bij (‘borderline’) resectabel pancreascarcinoom: het PREOPANC-2-onderzoek

SAMENVATTING

De voorlopige resultaten van het gerandomiseerde PREOPANC-1-onderzoek lieten zien dat neoadjuvante chemoradiotherapie (CRT) met gemcitabine in vergelijking met primaire resectie en adjuvante gemcitabine leidt tot een verdubbeling van het aantal complete (R0) resecties (63% vs. 31%; p<0,001) en mogelijk leidt tot een langere overleving (17,1 vs. 13,7 maanden; p=0,07, na 149 van 176 gebeurtenissen) bij patiënten met (‘borderline’) resectabel pancreascarcinoom ((B)RPC). Het multicenter PREOPANC-2-onderzoek gaat hierop verder en onderzoekt of neoadjuvante FOLFIRINOX (een combinatiechemotherapie van behandeling met oxaliplatine, irinotecan en 5-fluorouracil) leidt tot een langere overleving dan neoadjuvante CRT met gemcitabine bij patiënten met (B)RPC. Secundair zal worden gekeken naar progressievrije overleving, resectiepercentage, R0-resectiepercentage, kwaliteit van leven, toxiciteit, kosteneffectiviteit en de voorspellende waarde van diverse circulerende biomarkers.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2019;16:248–52)

Het bepalen van de optimale positie van CDK4/6-remmers in hormoonreceptor-positief gevorderd mammacarcinoom: de SONIA-studie (BOOG 2017-03)

SAMENVATTING

Het combineren van ‘cyclin-dependent kinases 4 and 6’ (CDK4/6)-remmers met endocriene therapie is een effectieve strategie om de progressievrije overleving te verbeteren bij patiënten met hormoonreceptor-positieve (HR⁺), humane epidermale groeifactorreceptor 2 (HER2)-negatieve gevorderde borstkanker. Het optimale moment van toepassen van de CDK4/6-remmers in de dagelijkse praktijk is echter onbekend. De effectiviteit van CDK 4/6-remmers in de eerste lijn is nooit rechtstreeks vergeleken met die in de tweede lijn, maar de relatieve winst in progressievrije overleving lijkt vergelijkbaar. Toevoeging van CDK4/6-remmers aan endocriene therapie heeft vooralsnog niet geleid tot een consequente verbetering in totale overleving of kwaliteit van leven, terwijl de middelen wel gepaard gaan met meer toxiciteit en meer kosten dan behandeling met endocriene therapie alleen. Er zijn vooralsnog geen subgroepen aan te wijzen die wel of juist geen voordeel hebben bij CDK4/6-remmers. De SONIA-studie vergelijkt twee behandelstrategieën bij patiënten met HR⁺/HER2-negatieve gevorderde borstkanker: strategie A (eerstelijnsbehandeling met een niet-steroïdale aromataseremmer gecombineerd met een CDK4/6-remmer, gevolgd door fulvestrant bij progressie) versus strategie B (eerstelijnsbehandeling met een niet-steroïdale aromataseremmer, gevolgd door fulvestrant in combinatie met een CDK4/6-remmer bij progressie). Het primaire doel van de studie is onderzoeken of strategie A effectiever is dan strategie B. Verder zal ook worden gezocht naar biomarkers die kunnen bijdragen aan een betere selectie van patiënten.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2019;16:200–3)

PERISCOPE II-studie: cytoreductieve chirurgie en HIPEC versus alleen systemische chemotherapie in de behandeling van het peritoneaal gemetastaseerde maagcarcinoom

Samenvatting

De PERISCOPE II-studie is een gerandomiseerd multicenter fase 3-onderzoek waarin een combinatiebehandeling van cytoreductieve chirurgie en hypertherme intraperitoneale chemotherapie (HIPEC) wordt vergeleken met de huidige standaardbehandeling, palliatieve systemische chemotherapie, bij maagkankerpatiënten met beperkte peritoneale metastasering en/of tumorpositieve peritoneale cytologie. Belangrijkste inclusiecriteria zijn 1) een resectabel primair maagcarcinoom, 2) beperkte peritoneale ziekte gediagnosticeerd met behulp van laparoscopie of laparotomie en 3) afwezigheid van ziekteprogressie tijdens ‘voorbehandeling’ met systemische chemotherapie. Het doel van het onderzoek is om te kijken of de HIPEC-behandeling overlevingswinst biedt ten opzichte van de standaardbehandeling.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2019;16:162–5)

Adjuvante dendritische cel immuuntherapie na cytoreductieve chirurgie en hypertherme intraperitoneale chemotherapie voor patiënten met maligne peritoneaal mesothelioom: de MESOPEC-studie

Samenvatting

Inleiding: Maligne peritoneaal mesothelioom (MPM) is een zeldzame en agressieve vorm van kanker die primair in het buikvlies ontstaat. Net als bij de pleurale variant, is er bij peritoneaal mesothelioom een relatie tussen blootstelling aan asbest en het ontstaan van de ziekte. Onbehandeld is de mediane overleving minder dan 12 maanden. Patiënten die in aanmerking komen voor cytoreductieve chirurgie (CRS) en hypertherme intraperitoneale chemotherapie (HIPEC) hebben een betere prognose. Zelfs na agressieve behandeling met CRS-HIPEC is de mediane progressievrije overleving kort, slechts negen maanden. Adjuvante systemische chemotherapie heeft weinig effect op overleving, maar gaat wel gepaard met significante toxiciteit en morbiditeit. Bij pleuraal mesothelioom zijn de afgelopen jaren veelbelovende resultaten geboekt door het gebruik van dendritische-cel-immuuntherapie (DCBI). In een fase 2-studie, uitgevoerd door het Erasmus MC, werd met immuuntherapie een veelbelovende overleving gevonden. De bijwerkingen van DCBI zijn beperkt, zeker wanneer wordt vergeleken met toxiciteit van systemische chemotherapie. In de MESOPEC- studie wordt DCBI aangeboden als adjuvante therapie na CRS-HIPEC voor patiënten met peritoneaal mesothelioom. Methoden: De MESOPEC-studie is een fase 2-studie. Vier tot zes weken voorafgaand aan de operatie ondergaan patiënten leukaferese, waarbij monocyten worden geïsoleerd uit perifeer bloed. Deze monocyten worden in vitro gedifferentieerd tot dendritische cellen die vervolgens worden geladen met tumorgeassocieerde antigenen uit een allogeen tumorcellysaat. Vervolgens ondergaan patiënten CRS-HIPEC. Acht tot tien weken na de operatie ontvangen zij een drietal vaccinaties tweewekelijks en een ‘booster’-vaccinatie na drie en zes maanden. Primair eindpunt is haalbaarheid van adjuvante behandeling met DCBI na CRS-HIPEC bij patiënten met MPM. Secundaire uitkomstmaten zijn veiligheid van deze behandeling en het aantonen van een specifieke immunologische respons tegen de tumor. In totaal worden 20 patiënten geïncludeerd. Resultaten: De studie is sinds maart 2018 open voor inclusie. Eerste resultaten worden begin 2020 verwacht. Conclusie: Als blijkt dat DCBI een haalbare mogelijkheid is in de behandeling van peritoneaal mesothelioom zal verder onderzoek naar de werkzaamheid worden uitgevoerd in een klinische fase 3-studie. Registratie: Nederlands Trial Register: NTR7060. EudraCT: 2017-000897-12.

(NED TIJDSCHR ONCOL 2019;16:69–73)